RT info:eu-repo/semantics/bachelorThesis
T1 Heterogeneidad genética intratumoral espacio-temporal y evolución clonal en el carcinoma papilar avanzado de tiroides con metástasis a distancia
A1 Estébanez García, José Javier
A2 Universidad de Valladolid. Facultad de Medicina
K1 Carcinoma papilar de tiroides
K1 Metástasis a distancia
K1 3207.03 Carcinogénesis
AB El carcinoma papilar de tiroides (PTC) representa el 65-80% de todos los cánceres de tiroides. Aunque la gran mayoría de los PTCs son tumores indolentes, alrededor del 5-15% se comportan agresivamente, desarrollando metástasis a distancia (DMs), que causan la muerte del paciente.  Los  mecanismos  moleculares  subyacentes  a  la  diseminación  metastásica  son  poco conocidos debido a que la gran mayoría de las investigaciones moleculares se han centrado en la descripción de las características genómicas de los tumores primarios(Pts). Poco se sabe sobre la contribución de la heterogeneidad molecular intratumoral a las DMs. Tampoco se ha analizado la existencia de cambios dinámicos en la distribución de mutaciones a través del espacio y el tiempo.Todavía nadie ha abordado, en muestras pareadas de Pt-PTCy DMs, un genotipado geográfico, multirregional, exhaustivo y dinámico, en el trascurso del tiempo, de oncogenes y genes supresores tumorales asociados con la progresión tumoral y agresividad en la carcinogénesis folicular tiroidea. El principal objetivo de este estudio fue identificar alteraciones genéticas dinámicas indicativas de progresión y agresividad tumoral, que permitiesen: 1) discriminar, en el momento del diagnóstico, aquellos PTCs que se van a comportar agresivamente desarrollando DMs; 2) administrar  terapias  personalizadas  ajustadas  al  perfil  molecular  de  cada  tumor. Genotipando,mediante PCR y SSCPo secuenciación directa, 12 casos de PTCs con muestras pareadas de Pt y DMs buscamos determinar la prevalencia real, en ambos tipos de muestras, de mutaciones  en  genes (TP53, KIT, MED12y TBC1D12)  que  se  han  asociado  con  progresión  y agresividad tumoral  en  la  carcinogénesis  folicular  tiroidea  y  en  otros  tumores.  Para  evaluar  la contribución de la heterogeneidad genética intratumoral y la naturaleza clonal / subclonal de los eventos  genéticos  al  desarrollo  de  las  DMs,  se  caracterizaron  50  áreas  tumorales,  incluyendo diferentes áreas separadas en el espacio y el tiempo dentro de los Pts y las DMs. En los casos mutados se analizaron las relaciones filogenéticas entre Pt y DM. De los 4 genes investigados sólo KIT resultó estar mutado en uno de los 12 casos analizados (prevalencia 8,3%). No se observaron mutaciones en regiones codificantes que activaran MED12 o  que  inactivaran TP53.  Tampoco  se  encontraron  mutaciones  en  la  región 5’UTRde TBC1D12,que pudieran disminuir su expresión. La mutación de KIT únicamente estaba presente en una de las 5 áreas analizadas en el caso, concretamente en una de las áreas de la metástasis ósea, lo que indicaba que era una mutación “de novo”, originada en la DM, que no había segregado desde el Pt que era WT en todas las áreas. Se trataba de una mutación oncogénica [CS cape valor p0,80] en  el  dominio  autorregulatorio,y uxtamembrana  del  gen,  de  tipo  missense,  que  conllevaba  la substitución de Valina por Isoleucina en el codón 559. Para el análisis filogenético del caso se incluyeron las mutaciones encontradas en el mismocaso, en un estudio previo, en la misma serie, en el  que  he  colaborado  y  en  el  que  se  analizaron  7  genes. El  caso  mostró un  patrón  de árbol filogenético ramificado, no lineal y un patrón de siembra, colonización metastásica policlonal, en el que cooperaban varias subpoblaciones, clones de células mutadas presentes en el Pt,a los que se sumaba una mutación “de novo” en KIT. La ausencia de mutaciones en los genes TP53, MED12 y TBC1D12 sugiere que ninguno de ellos juega un papel importante en el desarrollo de los PTCs de curso clínico agresivo,ni en la diseminación metastásica de los mismos. La baja prevalencia de mutaciones en KIT(8,3%) y su acotación a una única área de DM (mutación “de novo”) parece indicar que tampoco es un evento genético  determinante  en  la  diseminación  metastásica  de  los  Pts-PTC. Presiones  de  selección focales, con origen posiblemente en el microambiente de la propia DM, pueden dar origen a nuevas subpoblaciones  /  clones  de  células  tumorales  portadoras  de  mutaciones  ventajosas  “de  novo”  / únicas / privadas.
YR 2020
FD 2020
LK http://uvadoc.uva.es/handle/10324/41575
UL http://uvadoc.uva.es/handle/10324/41575
LA spa
DS UVaDOC
RD 01-may-2024