Effects of interferons and their interactions with other ligands in human aortic valve cells

Abstract

La estenosis calcificada de la válvula aórtica (CAVD) es la enfermedad más prevalente de la válvula aórtica. Inicialmente considerada un proceso pasivo y degenerativo, la investigación reciente ha redefinido a la CAVD como un proceso ateroinflamatorio en las fases iniciales que luego progresa a una enfermedad más compleja. Evidencias recientes apoyan el concepto de que la calcificación valvular se induce por la inflamación desencadenada en células intersticiales valvulares (VIC) y endoteliales valvulares (VEC) por mediadores inmunes como los ligandos de los receptores tipo Toll (TLR) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Basado en evidencias que relacionan a la actividad constitutiva de los interferones (IFN) con calcificaciones ectópicas en una enfermedad rara, el síndrome de Singleton-Merten, y dada la infiltración de células inmunes secretoras de IFN en las válvulas calcificadas, nuestro objetivo era investigar el papel de estas citoquinas y de la vía de señalización quinasa de Janus (JAK)/transductores de señales y activadores de transcripción (STAT) en la patogénesis de la enfermedad. Nuestros hallazgos identifican a los IFN como citoquinas proinflamatorias y pro-osteogénicas en células valvulares humanas y apoyan la hipótesis de la calcificación inducida por inflamación, el concepto de mecanismos pro-angiogénicos adicionales al engrosamiento valvular y la hipoxia, y la teoría de que la CAVD es una enfermedad divergente entre sexos desde los estadios inflamatorios iniciales. Descubrimientos clínicamente relevantes incluyen el bloqueo de las respuestas inducidas por IFN por Jakinibs usados actualmente en clínica y por un inhibidor de HIF-1α. Tanto JAK/STAT como HIF-1α podrían ser potenciales dianas terapéuticas para CAVD.