New methods for organocatalyzed asymmetric synthesis of spirocyclic pyrazolones from pyrazole-4,5-diones and N-Boc protected pyrazolinone ketimines

Abstract

Pyrazole derivatives are an interesting class of heterocycles known for the wide range of applications they enable. Among all of them, spirocyclic pyrazolones and 4-amino-5-pyrazolone derivatives belong to a wide family of compounds with well-known pharmacological properties (antitumoral, analgesic). Due to this, chemists have devoted efforts to the asymmetric synthesis of these compounds. Whereas pyrazolin-5-ones and unsaturated pyrazolones have been extensively used as starting materials in asymmetric reactions, pyrazolin-4,5-diones and their corresponding N-Boc ketimines derivatives have hardly been used. On the other hand, asymmetric organocatalysis constitutes one of the most useful, effective and eco-friendly strategies for the asymmetric synthesis of organic compounds, and, because of this, it is a growing field. Consequently, the main objective in this Doctoral Thesis is the development of new methods for the asymmetric synthesis of spirocyclic pyrazolones and 4-amino-5-pirazolone derivatives from pyrazolin-4,5-diones and their N-Boc ketimines derivatives. Two different strategies will be used: covalent catalysis, by using chiral N-heterocyclic carbenes, and hydrogen bonding catalysis through the use of chiral bifunctional squaramides.

Los derivados de pirazol son una clase única de heterociclos conocidos por la amplia gama de propiedades que presentan. Entre todos ellos, las pirazolonas espirocíclicas y los derivados de 4-amino-5-pirazolona destacan por formar parte de la estructura de compuestos con actividades biológicas muy variadas (antitumoral, analgésica…) que se usan como fármacos. Debido a esto, muchos químicos están dedicando numerosos esfuerzos a la síntesis asimétrica de este tipo de derivados. Mientras que las pirazolin-5-onas y sus alquiliden derivados han sido ampliamente utilizados en la preparación de este tipo de compuestos, el uso de pirazolin-4,5-dionas y de sus correspondientes N-Boc cetiminas derivadas como sustratos de partida apenas ha sido desarrollado. Por otro lado, la organocatálisis asimétrica destaca como una de las herramientas de preparación de compuestos enantiopuros más atractivas, eficientes y respetuosas con el medio ambiente, y, debido a esto, es un campo en continuo desarrollo. Por estos motivos, en esta Tesis Doctoral se aborda la síntesis asimétrica organocatalizada de pirazolonas espirocíclicas y de derivados de 4-amino-5-pirazolona a partir de pirazolin-4,5-dionas y de sus correspondientes N-Boc cetiminas derivadas. Se estudian dos estrategias diferentes: catálisis covalente, utilizando carbenos N-heterocíclicos quirales, y catálisis por enlace de hidrógeno, utilizando escuaramidas bifuncionales quirales.