Potential biomarkers for chronic ocular pain associated with dry eye disease

Abstract

OBJECTIVES 1) To evaluate the clinical and molecular characteristics of the Lacrimal Functional Unit (LFU) of patients with chronic ocular pain associated with Dry Eye Disease (DED) and compare them with those of patients with DED but no pain and healthy controls. 2) To assess the ocular surface of patients with DED after treatment of periorbital wrinkles with thermo-mechanical action-based fractional skin treatment (Tixel®).

METHODOLOGY To address the objective 1, a case-control study was conducted at the Institute of Applied Ophthalmobiology (IOBA) of the University of Valladolid (Valladolid, Spain). Three groups were recruited: a) patients with chronic ocular pain associated with DED; b) patients with DED but no pain; and c) subjects without DED or ocular pain (healthy controls). All participants were evaluated after 30 minutes under a normal controlled environment. After that, a detailed examination of the ocular surface was performed, and tear and conjunctival epithelial cell samples were collected and analysed for cytokines and substance P, and genes and microRNAs, respectively. To address the objective 2, a retrospective study was conducted at Aston University (Birmingham, United Kingdom). Data were collected from patients with DED who had periorbital wrinkles treated with Tixel®. Data were collected from 4 visits to which patients attended every 2 weeks +/- 5 days and from a 5th follow-up visit that took place 18 weeks +/- 5 days after the first visit. The same clinical examination was performed at all visits (ocular symptomatology, visual acuity, refraction, tear osmolarity, tear stability and keratometry), but the Tixel® treatment was applied at the first 3 visits.

RESULTS IOBA project. Ninety-three subjects were included: 28 patients with chronic ocular pain associated with DED, 35 patients with DED but no pain, and 30 healthy controls. Patients with chronic ocular pain reported higher ocular and depression-related symptoms. In addition, differences in ocular surface clinical tests and in the expression of genes and microRNAs were observed in the group of patients with chronic ocular pain associated with DED compared to patients with DED but no pain and controls. Regarding tear cytokine analysis, IL-8/CXCL8 levels were higher in both groups of DED patients. Aston University project. Thirty-seven DED patients were included. A decrease in DED-related symptoms and an increase in tear stability were shown after Tixel® treatment. In addition, 27.27% of DED patients had a change in their keratometry of at least 0.50 dioptres between pre-treatment visit and 3-month visit. Regarding refraction, sphere and cylinder changed by at least 0.50 dioptres in 21.43% and 35.72% of patients, respectively, and the refractive axis changed by at least 20 degrees in 50%.

CONCLUSIONS Patients with chronic ocular pain associated with DED have differences at both the clinical and the molecular levels in the LFU compared to those patients with DED but no pain or to control subjects. The development of more effective drugs and selective therapies for each subject (personalised medicine) targeting these differential clinical characteristics and potential biomarkers could improve the LFU and symptoms of these patients and thus their quality of life. In addition, thermo-mechanical action-based fractional skin treatment applied on periorbital wrinkles improves symptoms and clinical signs of DED patients. However, anterior corneal curvature and refraction can change. This fact must be considered before calculating the pre-surgical parameters to obtain satisfactory visual results and avoid additional surgical procedures.

OBJETIVOS 1) Evaluar las características clínicas y moleculares de la unidad funcional lagrimal de pacientes con dolor ocular crónico asociado a la enfermedad de ojo seco (EOS) y compararlas con las de pacientes con EOS sin dolor y controles sanos. 2) Evaluar la superficie ocular de los pacientes con EOS tras el tratamiento de las arrugas periorbitarias con un tratamiento cutáneo basado en la acción termomecánica (Tixel®).

METODOLOGÍA Para abordar el objetivo 1, se realizó un estudio de casos y controles en el Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA), Universidad de Valladolid (Valladolid, España). Se reclutaron: a) pacientes con dolor ocular crónico asociado a la EOS; b) pacientes con EOS sin dolor; y c) sujetos sin EOS ni dolor ocular (controles sanos). Todos los participantes fueron evaluados tras 30 minutos en condiciones ambientales normales, y a continuación, se les realizó una exploración completa de la superficie ocular y se les recogió muestras de lágrima y células epiteliales conjuntivales, en las que se analizó citoquinas y sustancia P, y genes y microARNs, respectivamente. Para abordar el objetivo 2, se realizó un estudio retrospectivo en Aston University (Birmingham, Reino Unido). Se recopilaron datos de sujetos con EOS que se sometieron al tratamiento de las arrugas periorbitales con Tixel®. Se recogieron datos de 4 visitas a las que los sujetos acudieron cada 2 semanas +/- 5 días y de una 5ª visita de seguimiento que tuvo lugar a las 18 semanas +/- 5 días de la primera visita. En todas las visitas se realizó el mismo examen clínico (sintomatología ocular, agudeza visual, refracción, osmolaridad lagrimal, estabilidad lagrimal y queratometría), pero el tratamiento Tixel® se aplicó en las 3 primeras visitas.

RESULTADOS Proyecto realizado en el IOBA. Se incluyeron 28 pacientes con dolor ocular crónico asociado a la EOS, 35 pacientes con EOS sin dolor y 30 controles sanos. Los pacientes con dolor ocular crónico reportaron mayores síntomas oculares y de depresión. Además, se observaron diferencias en las pruebas clínica de la superficie ocular y en la expresión de los genes y microARNs del grupo de pacientes con dolor ocular crónico asociado a la EOS con respecto a los sujetos con EOS sin dolor y los controles. Respecto al análisis de citoquinas en lágrima, los niveles de IL-8/CXCL8 eran mayores en ambos grupos de pacientes con EOS. Proyecto realizado en Aston University. Se incluyeron 37 pacientes con EOS. Se observó una disminución de los síntomas oculares y un aumento de la estabilidad lagrimal tras el tratamiento con Tixel®. Además, el 27,27% de los pacientes con EOS presentaron un cambio en su queratometría de al menos 0,50 dioptrías entre la visita previa al tratamiento y la visita de los 3 meses. En cuanto a la refracción, la esfera y el cilindro cambiaron al menos 0,50 dioptrías en el 21,43% y el 35,72% de los pacientes, respectivamente, y el eje cambió al menos 20 grados en el 50%.

CONCLUSIONES Los pacientes con dolor ocular crónico asociado a la EOS presentan diferencias tanto a nivel clínico como molecular en la unidad funcional lagrimal en comparación con aquellos pacientes con EOS sin dolor o con sujetos controles. El desarrollo de fármacos dirigidos a estas características clínicas diferenciales y potenciales biomarcadores podría mejorar la unidad funcional lagrimal y los síntomas de estos pacientes y, por tanto, su calidad de vida. Además, el tratamiento Tixel® aplicado sobre las arrugas periorbitarias mejora los síntomas y signos clínicos de los pacientes con EOS. Sin embargo, la curvatura anterior de la córnea y la refracción pueden cambiar. Esto debe tenerse en cuenta antes de calcular los parámetros prequirúrgicos para obtener resultados visuales satisfactorios y evitar procedimientos quirúrgicos adicionales.