Estudio de los polimorfismos de las acuaporinas 1 y 4, leptina sérica y fístula espontánea de líquido cefalorraquídeo en la hipertensión intracraneal idiopática

Abstract

Introduction: Idiopathic intracranial hypertension is a disease of the central nervous system characterized by symptoms and signs derived from increased intracranial pressure in the absence of space-occupying lesions or hydrocephalus. It is characteristic of young, obese women of childbearing age. Its pathophysiology is still not clear. There are several theories, including an increase in leptin levels, a hormone responsible for weight and appetite regulation, and alterations in aquaporins 1 and 4, integral membrane proteins responsible for the movement of water in the brain and involved in the formation of cerebral edema. The clinical presentation is highly variable, which can make diagnosis difficult. In addition to the classic symptoms of throbbing headache that worsens with Valsalva maneuvers, fleeting amaurosis, campimetric visual defects, diplopia, and pulsatile tinnitus, spontaneous cerebrospinal fluid fistula is considered in many publications as one more manifestation of the disease. Material and methods: A prospective descriptive study of 72 patients with idiopathic intracranial hypertension was carried out. The polymorphisms of aquaporins 1 (rs1049305 and rs10244884) and 4 (rs3763043, rs3763040 and rs2075575) and the serum levels of leptin were determined from a blood sample from each patient. For each of the patients, the genotypic distribution, allelic frequencies and allelic dominance models were determined. As a control group, samples of the general healthy population from the bank of the Institute of Molecular Biology and Genetics (IBGM) were used. A statistical study was performed using the chi-square (χ2) test, considering p≤0.05 statistically significant. Results: Significant differences were found in the rs3763040 polymorphism study of aquaporin 4 in the genotypic distribution with p=0.048, in the allelic frequency with p=0.0341 and in allelic dominance (GG vs GA+AA) with a p=0.0309. No significant differences were found in the study of aquaporin polymorphisms 1 (rs1049305 and rs10244884) and 4 (rs3763043 and rs2075575). The study of serum leptin showed significant differences (p=0.0014) in women with normal BMI where leptin is elevated, unlike women with BMI of overweight and obesity, which was not statistically significant. Significant differences were also found when comparing both groups of men and women with normal BMI vs. overweight and obese BMI (p=0.0015). In relation to CSF fistula, 17.39% of the patients presented CSF fistula, 33.3% of the patients were men and 66.7% women, and no significant differences were found between the polymorphisms studied and spontaneous CSF fistula. Conclusion: The finding of the rs3763040 polymorphism as a statistically significant result can be interpreted either as an alteration that favors the disease, or as a normal variant. The existence of clinical data and changes in serum leptin not related to this polymorphism leads us to believe that it is a multifactorial disease.

Introducción: La hipertensión intracraneal idiopática es una enfermedad del sistema nervioso central caracterizada por síntomas y signos derivados del aumento de presión intracraneal en ausencia de lesiones ocupantes de espacio o hidrocefalia. Es característica de mujeres jóvenes, obesas y en edad fértil. Su fisiopatología aún no está aclarada. Existen varias teorías entre ellas un aumento de los niveles de leptina, hormona encargada de la regulación del peso y del apetito y las alteraciones en las acuaporinas 1 y 4, proteínas integrales de membrana encargadas de los movimientos de agua en el cerebro e implicadas en la formación del edema cerebral. La presentación clínica es muy variable por lo que puede dificultar su diagnóstico. Además de los síntomas clásicos de cefalea pulsátil que empeora con las maniobras de Valsalva, la amaurosis fugaz, los defectos visuales campimétricos, la diplopía y el tinnitus pulsátil, la fístula espontánea de líquido cefalorraquídeo es considerada en muchas publicaciones como una manifestación más de la enfermedad. Material y métodos: Se procedió a un estudio descriptivo prospectivo de 72 pacientes afectos de hipertensión intracraneal idiopática. Se determinaron a partir de una muestra de sangre de cada paciente los polimorfismos de las acuaporinas 1 (rs1049305 y rs10244884) y 4 (rs3763043, rs3763040 y rs2075575) y los niveles séricos de leptina. Para cada uno de los pacientes se determinó la distribución genotípica, las frecuencias alélicas y los modelos de dominancia alélica. Como grupo control se utilizaron muestras de población general sana procedentes del banco del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Se realizó un estudio estadístico mediante la prueba de chi-cuadrado (χ2) considerándose estadísticamente significativo una p≤0,05. Resultados: Se encontraron diferencias significativas en el estudio de polimorfismo rs3763040 de la acuaporina 4 en la distribución genotípica con una p=0,048, en la frecuencia alélica con una p=0,0341 y en la dominancia alélica (GG vs GA+AA) con una p=0,0309. No se encontraron diferencias significativas en el estudio de los polimorfismos de las acuaporinas 1 (rs1049305 y rs10244884) y 4 (rs3763043 y rs2075575). El estudio de la leptina sérica mostró diferencias significativas (p=0,0014) en mujeres con IMC normal donde la leptina se encuentra elevada, a diferencia de mujeres con IMC de sobrepeso y obesidad que no fue estadísticamente significativa. También se hallaron diferencias significativas al comparar ambos grupos de hombres y mujeres con IMC normal vs IMC sobrepeso y obesidad (p=0,0015). En relación con la fístula de LCR, el 17,39% de los pacientes presentaron fístula de LCR 33,3% de los pacientes fueron hombres y 66,7% mujeres, no encontrándose diferencias significativas entre los polimorfismos estudiados y la fístula espontánea de LCR. Conclusión: El hallazgo del polimorfismo rs3763040 como resultado estadísticamente significativo puede interpretarse bien como una alteración que favorece la enfermedad, bien como una variante de la normalidad. La existencia de datos clínicos y alteraciones de la leptina sérica no relacionados con este polimorfismo lleva a pensar que se trata de una enfermedad multifactorial.