Role of insulin-degrading enzyme in pancreatic alpha-cell function.

Abstract

Hyperglucagonemia, caused by dysregulated glucagon secretion, is a hallmark of diabetes mellitus. Understanding the molecular mechanisms underlying hyperglucagonemia will unravel new targets for diabetes treatment. Insulin- degrading enzyme (IDE) gene is in one of the genetic locus related to diabetes susceptibility. This study investigates the role of IDE in the regulation of glucagon secretion by pancreatic α-cells. In this study, we have observed a decrease in IDE protein levels under inhibitory conditions of glucagon secretion, by high glucose levels. Additionally, we have found that genetic inhibition of Ide levels in α-cells resulted in impaired glucagon secretion. We have proposed several potential mechanisms to explain the inhibitory effect of reduced IDE on glucagon secretion. First, we observed reduced levels of SNARE proteins involved in glucagon exocytosis by α-cells. Second, we found increased levels of α-synuclein in α-cells, which has been related to disruption of SNARE protein function and impaired exocytosis. Third, IDE was also found to be involved in the regulation of tubulin cytoskeleton in α-cells. Disruption of microtubule dynamics can hinder the intracellular transport of secretory granules and fusion with the plasma membrane during exocytosis, thereby affecting glucagon secretion. Fourth, IDE was found to be involved in primary cilia formation, its absence led to impaired ciliogenesis with decreased cilia length and number. Impaired ciliogenesis led to poor cell differentiation and increased α-cell proliferation. In conclusion, this study provides evidence for the involvement of IDE in the regulation of glucagon secretion in pancreatic α-cells. IDE appears to play a key role in the function of SNARE proteins, α-synuclein regulation, cytoskeleton dynamics, and ciliogenesis, all these factors could contribute to proper glucagon secretion in physiological conditions. On the other hand, sustained loss of IDE expression leads to increased α-cell number and dysregulated glucagon secretion that could lead to hyperglucagonemia.

La hiperglucagonemia, causada por una secreción desregulada de glucagón, es una característica distintiva de la diabetes mellitus. Comprender los mecanismos moleculares subyacentes a la hiperglucagonemia nos va a permitir descubrir nuevas dianas para el tratamiento de la diabetes. El gen de la insulin-degrading enzyme (IDE) se encuentra en uno de los loci genéticos relacionados con la susceptibilidad a la diabetes. Este estudio investiga el papel de IDE en la regulación de la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas. En este estudio, hemos observado una disminución en los niveles de proteína de IDE bajo condiciones inhibitorias de secreción de glucagón, causadas por niveles elevados de glucosa. Además, hemos descubierto que la inhibición genética de los niveles de Ide en las células alfa tiene como consecuencia una desregulación de la secreción de glucagón. Hemos propuesto varios posibles mecanismos para explicar el efecto inhibitorio de la reducción de IDE en la secreción de glucagón. En primer lugar, observamos una disminución en los niveles de proteínas SNARE involucradas en la exocitosis de glucagón por parte de las células alfa. En segundo lugar, encontramos niveles elevados de α-sinucleína en las células alfa, lo que se ha relacionado con la alteración de la función de las proteínas SNARE y la exocitosis alterada. En tercer lugar, hemos visto que IDE está involucrado en la regulación del citoesqueleto de tubulina en las células alfa. La alteración de la dinámica de los microtúbulos puede obstaculizar el transporte intracelular de gránulos de secreción y su fusión con la membrana plasmática durante la exocitosis, afectando así la secreción de glucagón. Cuarto, hemos observado que IDE está involucrado en la formación de cilios primarios, su ausencia conduce a una alteración en la ciliogénesis así como con una reducción de la longitud y el número de cilios. La alteración de la ciliogénesis conduce a su vez a una diferenciación celular deficiente y un aumento en la proliferación de células alfa. En conclusión, este estudio proporciona evidencia de la participación de IDE en la regulación de la secreción de glucagón en las células alfa pancreáticas. IDE parece desempeñar un papel clave en la función de las proteínas SNARE, la regulación de α-sinucleína, la dinámica del citoesqueleto y la ciliogénesis, todos estos factores podrían contribuir a una adecuada secreción de glucagón en condiciones fisiológicas. Por otro lado, la pérdida sostenida de la expresión de IDE conduce al aumento del número de células alfa-pancreáticas y una secreción desregulada de glucagón que puede conllevar a una hiperglucagonemia.