Studies towards the stereoselective synthesis of 6-membered oxacycles

Abstract

Heterocycles, particularly 6-membered oxacycles, are common scaffolds in pharmacologically and biologically active compounds. Consequently, the development of new methodologies for their synthesis is always required. In this sense, Prins cyclization and its variant, silyl-Prins cyclization, have emerged as useful tools for the synthesis of various types of heterocyclic products. On the other hand, organosilicon compounds are valuable synthetic intermediates due to the unique properties conferred by the silicon atom to the substrates. In this project, leveraging these properties, we aim to establish new synthetic methodologies for the synthesis of 6-membered oxacycles. Firstly, we focused on the synthesis of dihydropyran derivatives through silyl-Prins cyclization of Z-vinylsilyl alcohols. After obtaining the desired starting materials, we established a methodology that enabled the synthesis of 2,6-cis-disubstituted dihydropyrans, using substituents of different nature in both the aldehyde and the alcohol. Likewise, this procedure was applied to obtain two analogues of natural products. Then, we decided to study the use of terminal cyclopropylsilyl alcohols to synthesize 2,4,6-cis-3-trans-tetrasubstituted tetrahydropyrans through Prins cyclization. Different C-4-halogenated tetrahydropyrans were obtained in good to high yields and with excellent diastereoselectivity, using various aldehydes and different halogenating agents. Finally, we envisioned the use of ketones as electrophiles in Prins cyclization of terminal cyclopropylsilyl alcohols. Symmetric and unsymmetric ketones provided the desired polisusbtituted 4-iodo- and 4-bromo-tetrahydropyrans and spiro-tetrahydropyrans in good yields. Additionally, the use of unsymmetric ketones demostrated good stereoselectivity, predominantly forming a major C-2 epimeric tetrahydropyran derivatives.

Los heterociclos, en particular los oxaciclos de 6 miembros, son estructuras habituales en compuestos farmacológica y biológicamente activos. Por ello, siempre es necesario desarrollar nuevas metodologías para su síntesis. En este sentido, la ciclación de Prins y su variante, la ciclación silil-Prins, han surgido como herramientas útiles para la síntesis de varios tipos de productos heterocíclicos. Por otro lado, los compuestos organosilícicos son valiosos intermedios sintéticos debido a las propiedades únicas que confiere el átomo de silicio a los sustratos. En este proyecto, aprovechando estas propiedades, pretendemos establecer nuevas metodologías sintéticas para la síntesis de oxaciclos de 6 miembros. En primer lugar, nos centramos en la síntesis de derivados de dihidropirano mediante la ciclación silil-Prins de Z-vinilsilil alcoholes. Tras obtener los materiales de partida deseados, establecimos una metodología que permitió la síntesis de dihidropiranos 2,6-cis-disustituidos, utilizando sustituyentes de distinta naturaleza tanto en el aldehído como en el alcohol. Asimismo, este procedimiento se aplicó para obtener dos análogos de productos naturales.

A continuación, decidimos estudiar el uso de ciclopropilsilil alcoholes terminales para sintetizar tetrahidropiranos 2,4,6-cis-3-trans-tetrasustituidos mediante ciclación de Prins. Se obtuvieron diferentes tetrahidropiranos C-4-halogenados en rendimientos de buenos a altos y con excelente diastereoselectividad, utilizando varios aldehídos y diferentes agentes halogenantes.

Por último, propusimos el uso de cetonas como electrófilos en la ciclación Prins de ciclopropilsilil alcoholes terminales. Las cetonas simétricas y asimétricas proporcionaron los polisustituidos 4-yodo- y 4-bromo-tetrahidropiranos y espiro-tetrahidropiranos con buenos rendimientos. Además, el uso de cetonas asimétricas demostró una buena estereoselectividad, formando predominantemente un derivado tetrahidropirano epimérico C-2 mayoritario.