Conformación y estructura de moléculas de interés biológico: el fentanilo

Abstract

En este Trabajo de Fin de Grado vamos a realizar un estudio teórico de la molécula del N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamida o Fentanilo, analizando los diversos confórmeros de la molécula, sus energías y evaluando las interacciones intramoleculares que estabilizan o desestabilizan la molécula. Para la identificación de confórmeros, empleamos el método CREST. Posteriormente, los confórmeros obtenidos fueron optimizados en dos etapas dentro de la aproximación de la teoría del funcional de la densidad (DFT) y el funcional B3LYP incluyendo correcciones empíricas de dispersión. Los 169 confórmeros encontrados se optimizaron a nivel B3LYP/6-31++g(d, p), con los resultados obtenidos se eliminaron los duplicados y se ordenaron por orden de energía. Aquellos con energías relativas ΔE < 500 kJ/mol respecto al confórmero más estable se optimizaron a nivel B3LYP/6-311++g(2d,p) que se redujeron a 12 conformeros incluyendo cálculo de frecuencias para constatar que los conformeros obtenidos son mínimos en la superficie de energía potencial y calcular las propiedades termodinámicas. Para racionalizar porque unos conformeros son más estables que otros se estudiaron las posibles interacciones intramoleculares se realizaron mediante análisis de la teoría cuántica de átomos en moléculas (QTAIM) y de interacciones no covalentes (NCI). Para finalizar contrastamos los datos obtenidos con datos experimentales publicados con anterioridad.

In this Final Degree Project, we will conduct a theoretical study of the molecule N-(1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl)-N-phenyl-propanamide, or Fentanyl, analyzing the various conformers of the molecule, their energies, and evaluating the intramolecular interactions that stabilize or destabilize the molecule. To identify conformers, we employed the CREST method. Subsequently, the obtained conformers were optimized in two stages within the framework of density functional theory (DFT) using the B3LYP functional with empirical dispersion corrections. The 169 conformers found were optimized at the B3LYP/6-31++g(d,p) level, and based on the results, duplicates were removed, and the conformers were ranked by energy. Those with relative energies ΔE < 500 kJ/mol compared to the most stable conformer were further optimized at the B3LYP/6-311++g(2d,p) level, resulting in 12 conformers. Frequency calculations were performed to confirm that the conformers are minima on the potential energy surface and to calculate their thermodynamic properties. To understand why some conformers are more stable than others, possible intramolecular interactions were studied through analyses based on Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM) and Non-Covalent Interaction (NCI) methods. Finally, we compared the obtained data with previously published experimental data.