Minority MOMP: a hidden key to b-cell lymphoma therapy

Abstract

Los linfomas de células B son un grupo heterogéneo de neoplasias hematológicas que muestran una variabilidad significativa en su respuesta a la quimioterapia. Aunque los tratamientos actuales son curativos en la mayoría de los pacientes, hasta un 40% experimenta recaída o resistencia. Este trabajo estudia el papel de la señalización apoptótica subletal, en particular la permeabilización minoritaria de la membrana externa mitocondrial (miMOMP), en la generación de fenotipos tolerantes a fármacos. Este proyecto se enfoca en cómo la miMOMP y sus mecanismos moleculares asociados influyen en los resultados del tratamiento. Mediante BH3 profiling ensayos de viabilidad, y detección de daño en el DNA con γH2AX, se evaluó la preparación mitocondrial para la apoptosis, así como la respuesta a quimioterapia estándar en un panel de líneas celulares de linfoma de células B. Las líneas mostraron niveles variables de primado mitocondrial, los cuales se correlacionaron con su sensibilidad a doxorrubicina. La exposición a miméticos BH3 redujo el primado mitocondrial sin aumentar la resistencia al tratamiento con doxorrubicina. Además, se identificaron condiciones subletales cercanas al umbral de miMOMP (~5%) en algunas líneas celulares. Nuestros resultados sugieren que miMOMP puede alterar transitoriamente la sensibilidad apoptótica sin generar necesariamente resistencia, y que el BH3 profiling podría tener utilidad como biomarcador funcional en linfomas B.

B-cell lymphomas are a large group of hematological cancers that present variable responses to standard therapies. While many patients achieve remission, around 40% eventually relapse or develop resistance. This work studies whether sublethal apoptotic signaling, in particular minority mitochondrial outer membrane permeabilization (miMOMP), affects treatment sensitivity in B-cell lymphoma cell lines. Using BH3 profiling, viability assays, and γH2AX staining, we assessed mitochondrial apoptotic priming and chemotherapy response. The cell lines exhibited varying levels of priming, which correlated with their sensitivity to doxorubicin. BH3 mimetic exposure reduced mitochondrial priming but did not increase resistance to doxorubicin. Conditions close to the miMOMP threshold (~5% γH2AX) were identified in some cases. These findings suggest that miMOMP can transiently alter apoptotic sensitivity without necessarily inducing resistance. Moreover, BH3 profiling may work as a valuable functional biomarker for predicting treatment responses in B-cell lymphomas.