Exploring prins and tandem cyclization approach for the assembly of Tetrahydropyran frameworks

Abstract

Heterocycles are common scaffolds present in a wide range of natural and bioactive compounds. Consequently, many research groups have been devoted to develope new and efficient strategies for their synthesis. In this context, Prins cyclization and its variant, silyl-Prins cyclization, have emerged as potent techniques for the synthesis of different ring-size heterocycles, especially 6-membered oxacycles, or tetrahydropyrans. Considerig the presence of this motif in numerous natural products, we have focused on stablishing new strategies for their synthesis. Initially, we investigated the key aspects that influence the silyl-Prins cyclization of gem-vinylsilyl alcohols. To this end, we performed the reaction using different Lewis acids and varying the substituents on the silyl group of the starting alcohol, leading to the formation of a range of 6-membered oxacycles. Moreover, computational analyses were performed in order to gain insight into the reaction mechanism. Next, we focused on the Prins cyclization of terminal cyclopropylsilyl and cyclopropyl alcohols to access polysubstituted tetrahydropyrans. These oxacycles featured a C4-halogenated quaternary stereocenter, formed in a highly stereoselective manner. The cyclization proceeded in high yield for a wide range of aldehydes, alcohols and halogenating agents. Finally, we decided to explore the tandem Sakurai-Prins reaction of allylsilyl alcohols to obtain 6-membered oxacycles. The reaction afforded cis-2,4,6-tetrahydropyrans in a very stereoselective manner for a wide range of alkylic aldehydes.

Los heterociclos son estructuras que se encuentran en una gran variedad de productos naturales y bioactivos. Consecuentemente, muchos grupos de investigación se han dedicado a desarrollar nuevas y eficientes rutas de síntesis. En este contexto, la ciclación de Prins, y su variante, la ciclación silil-Prins, han surgido como potentes técnicas para la síntesis de heterociclos de diferente tamaño, en especial oxaciclos de 6 miembros, o tetrahidropiranos. Considerando la presencia de esta estructura en numerosos productos naturales, nos hemos centrado en establecer nuevas estrategias para su síntesis. Inicialmente hemos investigado los aspectos clave que influencian la ciclación silil-Prins de gem-vinilsilil alcoholes.Con este fin, hemos realizado la reacción empleando diferentes ácidos de Lewis y variando los sustituyentes del grupo sililo del alcohol de partida, produciéndose la formación de oxaciclos de 6 miembros. Además, se han realizado cálculos computacionales para entender el mecanismo de la reacción. Después, nos hemos centrado en la ciclación de Prins de ciclopropilsilil y ciclopropil alcoholes para obtener tetrahidropiranos polisustituídos. Estos oxaciclos presentan un estereocentro C4 cuaternario que contiene un halógeno, que ha sido originado de forma estereoselectiva. La ciclación se produce con rendimientos elevados y para una gran variedad de aldehídos, alcoholes y agentes halogenantes. Finalmente, decidimos estudiar la reacción tándem Sakurai-Prins de alilsilil alcoholes para obtener oxaciclos de 6 eslabones.Esta reacción produce la formación de cis-2,4,6-tetrahidropiranos de forma estereoselectiva y para una gran variedad de aldehídos alquílicos.