Regulación del splicing alternativo y aberrante en genes de reparación del ADN y susceptibilidad hereditaria a cáncer de mama/ovario

Abstract

Breast cancer is the most commonly diagnosed malignancy and the leading cause of cancer-related mortality among women worldwide. Approximately 5¿10% of cases have a hereditary origin, associated with germline loss-of-function variants in eight major susceptibility genes: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C, and RAD51D. The use of high-throughput sequencing techniques to identify deleterious variants in these genes has markedly increased the detection of variants of uncertain clinical significance (VUS). Many of these variants can disrupt the splicing process, a predominant etiopathogenic mechanism in hereditary cancer. In this context, functional splicing assays are essential to assess the pathogenic potential of such variants, supporting the reclassification of VUS. The objectives of this thesis are: (1) functional and clinical interpretation of splice-site variants identified in the ATM gene; (2) regulation of alternatively spliced and atypical exons in ATM and TP53, and the impact of genetic variation; and (3) investigation of non-canonical splicing.

El cáncer de mama es la neoplasia más diagnosticada y la principal causa de mortalidad en mujeres a nivel mundial. Entre el 5% y el 10% de los casos tienen un origen hereditario, asociado a variantes germinales de pérdida de función en ocho genes principales de predisposición: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C y RAD51D. La búsqueda de variantes deletéreas en estos genes mediante técnicas de secuenciación masiva ha incrementado notablemente la detección de variantes de significado clínico incierto (VUS). Muchas de estas variantes pueden alterar el proceso de splicing, un mecanismo etiopatogénico predominante en el cáncer hereditario. En este contexto, los estudios funcionales de splicing resultan esenciales para interpretar el potencial patogénico de las variantes, contribuyendo a la reclasificación de VUS. Los objetivos de esta tesis se centran en: (1) interpretación funcional y clínica de variantes de sitios de splicing identificadas en el gen ATM; (2) regulación de exones alternativos y atípicos de ATM y TP53 e impacto de la variación genética; (3) estudio del splicing no canónico.