Design and reliability validation of diffusion MRI biomarkers for the brain's white matter

Abstract

Diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) provides a unique, non-invasive window into the microstructural organization of the human brain by capturing the diffusion of water molecules. However, a fundamental limitation remains: the physical diffusion process occurs at microscopic scales, while the actual imaging resolution is millimetric. This mismatch introduces significant challenges in linking what is measured to the true underlying tissue properties. Various modeling approaches have been developed to bridge this scale gap and extract quantitative biomarkers that describe relevant features of the tissue. Despite this progress, there is still a notable divide between what cutting-edge research protocols can achieve and what is feasible in standard clinical practice or more general research contexts. This thesis addresses this gap by focusing on making advanced microstructural biomarkers more practical, reliable, and robust for wider use.

The work is structured around three main objectives. First, it introduces and implements new biomarkers specifically designed to describe local white matter diffusion properties. These markers aim to be informative for clinical and neuroscientific applications, while avoiding over-reliance on high-end equipment or impractically complex acquisition protocols. Second, it examines the role of thermal noise (a fundamental and unavoidable feature of MR data acquisition) highlighting its impact on the stability and interpretability of model-based estimates. Despite its influence, thermal noise is often treated implicitly or neglected altogether. This thesis explicitly quantifies its effects and develops strategies to mitigate noise-induced bias and instability, using robust estimation and informed regularization. Third, it extends current approaches to assessing reliability in dMRI by clearly distinguishing two fundamental aspects: repeatability (the stability of a metric under the same conditions) and separability (the capacity to differentiate between different conditions or subjects). By separating these dimensions, the thesis provides a more detailed perspective on what “reliability” truly means in the context of diffusion metrics, which is particularly important for studies with limited sample sizes or variable conditions.

To support these objectives, the research combines synthetic data and repeated in vivo scans, providing a strong basis for evaluating how different estimation strategies perform under realistic conditions. The results demonstrate that commonly used test-retest measures alone are insufficient to fully describe the reliability of microstructural biomarkers. Instead, a multidimensional approach that includes both repeatability and separability yields a clearer picture of a metric’s practical utility. Additionally, the findings confirm that thermal noise can systematically distort parameter estimates, especially in models with degenerate or ill-posed solution spaces: a typical challenge in biophysical diffusion modelling. The thesis proposes and validates robust constrained estimators and noise-aware corrections that improve estimation quality under realistic acquisition conditions.

In conclusion, this work delivers both practical tools and conceptual advances for the field of diffusion MRI. It advocates for a more nuanced approach to reliability, moving beyond simple test-retest metrics, and emphasizes the need to explicitly address thermal noise in the modelling process. Overall, the methods and insights presented here are intended to help close the gap between advanced diffusion MRI research and its translation to broader clinical and research applications, ultimately making sophisticated biomarkers more accessible, interpretable, and dependable in everyday practice.

La Imagen por Resonancia Magnética de Difusión (dMRI) ofrece una ventana única y no invasiva para estudiar la organización microestructural del cerebro humano mediante la captación del movimiento de las moléculas de agua. Sin embargo, persiste una limitación fundamental: la difusión del agua se produce a escala microscópica, mientras que la resolución de imagen se encuentra en el rango milimétrico. Esta discrepancia introduce retos significativos para relacionar lo que se mide con las propiedades reales del tejido. Para reducir esta brecha, se han desarrollado múltiples enfoques de modelado que permiten extraer biomarcadores cuantitativos que describen características relevantes del tejido. Aun así, sigue existiendo una diferencia notable entre lo que se puede conseguir en entornos de investigación altamente especializados y lo que es viable en contextos clínicos habituales o en investigación no especializada. Esta tesis aborda esta diferencia proponiendo soluciones que hagan que los biomarcadores microestructurales avanzados sean más prácticos, fiables y robustos para su uso generalizado.

El trabajo se organiza en torno a tres objetivos principales. En primer lugar, se introducen e implementan nuevos biomarcadores diseñados específicamente para describir las propiedades de difusión de la sustancia blanca a nivel local. Estos marcadores buscan aportar información relevante para aplicaciones clínicas y neurocientíficas, evitando la dependencia de equipamiento de alto campo o protocolos de adquisición excesivamente complejos. En segundo lugar, se examina el papel del ruido térmico (un elemento fundamental e inevitable de la adquisición de datos por RM) destacando su impacto sobre la estabilidad e interpretabilidad de las estimaciones basadas en modelos. A pesar de su influencia, el ruido térmico suele tratarse de forma implícita o se ignora. Esta tesis cuantifica explícitamente sus efectos y desarrolla estrategias para mitigar sesgos e inestabilidades inducidas por el ruido, mediante estimadores robustos y regularización informada. En tercer lugar, se amplía el enfoque actual de evaluación de la fiabilidad en dMRI diferenciando claramente dos componentes clave: la repetibilidad (la estabilidad de una métrica en condiciones idénticas) y la separabilidad (la capacidad de distinguir entre distintas condiciones o sujetos). Al separar estas dimensiones, la tesis ofrece una visión más matizada de lo que significa la fiabilidad en este contexto, especialmente en estudios con tamaños muestrales reducidos o condiciones variables.

Para abordar estos objetivos, la investigación combina datos sintéticos y adquisiciones repetidas in vivo, proporcionando una base sólida para evaluar el rendimiento de diferentes estrategias de estimación en condiciones realistas. Los resultados demuestran que las medidas de test-retest por sí solas no bastan para describir completamente la fiabilidad de los biomarcadores microestructurales. Un enfoque multidimensional que incluya repetibilidad y separabilidad ofrece una imagen más precisa de la utilidad práctica de una métrica. Además, los resultados confirman que el ruido térmico puede distorsionar sistemáticamente las estimaciones de parámetros, especialmente en modelos con soluciones degeneradas o mal condicionadas: una característica común en el modelado biofísico de la difusión. La tesis propone y valida estimadores robustos y correcciones informadas por el ruido que mejoran la calidad de la estimación bajo condiciones de adquisición realistas.

En conclusión, este trabajo aporta herramientas metodológicas y reflexiones conceptuales para el avance de la dMRI, defendiendo una visión más rica de la fiabilidad, más allá de las métricas clásicas de test-retest, y subrayando la necesidad de abordar explícitamente el papel del ruido térmico. En conjunto, los métodos e ideas presentados buscan acortar la distancia entre la investigación avanzada en dMRI y su aplicación práctica en contextos clínicos y de investigación más amplios, haciendo que estos biomarcadores sofisticados sean más accesibles, interpretables y fiables en la práctica diaria.