Phosphatidylcholine-bound palmitoleic acid: A bioactive key to unlocking macrophage anti-imflammatory functions

Abstract

Los procesos inflamatorios son fundamentales para la progresión de numerosas enfermedades crónicas, incluyendo trastornos cardiovasculares y metabólicos, donde los macrófagos desempeñan un papel fundamental en estas respuestas. Los ácidos grasos monoinsaturados, incluido el ácido palmitoleico (16:1 n 7), se han implicado en la modulación de la inflamación; sin embargo, sus mecanismos moleculares de acción precisos aún no se comprenden completamente. Cabe destacar que, en los macrófagos, el 16:1 n 7 se esterifica preferentemente en una especie específica de fosfatidilcolina (PC), PC(16:0/16:1 n 7), lo que plantea la posibilidad de que su actividad biológica esté regulada por esta forma unida a lípidos. En este estudio, demostramos que los efectos antiinflamatorios del 16:1 n 7 en los macrófagos están mediados por su incorporación a esta especie de PC. Utilizando fosfolípidos sintéticos y múltiples estímulos de activación, demostramos que PC(16:0/16:1 n ≤ 7) regula directamente la activación de los macrófagos. Suprime la señalización de NF-κB, reprograma la expresión génica y promueve un cambio hacia un fenotipo antiinflamatorio similar al de M2 que mejora la capacidad fagocítica. Estos efectos se conservan en análogos de éter resistentes a la hidrólisis mediada por fosfolipasa, lo que confirma que no se requiere la liberación de 16:1 n ≤ 7 libre. Estos hallazgos revelan un mecanismo de inmunomodulación impulsado por lípidos, previamente desconocido, en el que las características estructurales específicas de PC(16:0/16:1 n ≤ 7) le confieren bioactividad intrínseca. Nuestro estudio amplía la comprensión de la regulación inmunometabólica por fosfolípidos de membrana y proporciona una base mecanicista para el potencial farmacoterapéutico de especies lipídicas definidas en la reprogramación de la función de los macrófagos en enfermedades inflamatorias. Trabajos previos de nuestro laboratorio demostraron que enriquecer los macrófagos con 16:1n–7 reduce significativamente su respuesta al lipopolisacárido (LPS) bacteriano, lo que resalta las propiedades antiinflamatorias de este ácido graso [21, 22]. Dada la fuerte tendencia del 16:1n–7 a acumularse predominantemente en una sola especie de fosfolípido, concretamente PC(16:0/16:1n–7) [22–24], iniciamos este estudio investigando si tratar las células con el fosfolípido completo, en lugar del ácido graso libre, produciría resultados similares. Esta es una pregunta clave en cuanto al modo de administración de un principio activo lipídico en un sistema biológico, ya que los fosfolípidos son generalmente menos tóxicos que los ácidos grasos libres, lo que permite su uso en concentraciones más altas, lo que, a su vez, mejora la potencia y la eficacia. Para estos experimentos, se desarrolló un procedimiento multigramo de síntesis de PC(16:0/16:1n–7), cuyos detalles se presentan como material complementario (Experimental). La ruta sintética ideada permite la incorporación de ácidos grasos enantioméricamente puros (cis > 95%) en la posición sn-2 de cualquier molécula de PC.