Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds

Abstract

Se describe un proceso para la preparación de compuestos derivados de benzo[b]tiofenos, incluyendo brexpiprazol, sus sales y solvatos. La primera síntesis de brexpiprazol fue descrita en la patente EP 1869025, en un proceso que comprende un acoplamiento catalizado por paladio entre 4-bromo-benzo[b]tiofeno y piperazina, seguido de la sustitución en el anillo de piperazina con un derivado de butoxiquinolinona. Esta síntesis resulta cara, además el acoplamiento con el derivado de paladio proporciona una mezcla de reacción con un número elevado de impurezas, por lo que requiere de tediosos procesos de purificación (WO2013/015456). Posteriormente se han descrito varios métodos de obtención de brexpiprazol (WO2015/054976, etc). Esta patente resuelve el problema de la preparación de los derivados de piperazina, y así obtener de forma sencilla piperazinas sustituidas con benzo[b]tiofenos, y también brexpiprazol. La estrategia sintética implica utilizar como materia de partida 2-cloro-6-fluorobenzaldehido junto a derivados sustituidos de piperazina.

La estrategia sintética comprende las siguientes etapas: - Sustitución del átomo de cloro por un derivado de azufre. - Homologación de grupo carbonilo. - Proceso de ciclación para obtener el anillo de tiofeno. Este procedimiento ha permitido obtener brexpiprazol con excelente rendimiento y pureza superior al 99,3%.