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García-Rostán y Pérez, Ginesa María Estébanez García, José Javier Universidad de Valladolid. Facultad de Medicina 2020-07-23T09:31:01Z 2020-07-23T09:31:01Z 2020 http://uvadoc.uva.es/handle/10324/41575 El carcinoma papilar de tiroides (PTC) representa el 65-80% de todos los cánceres de tiroides. Aunque la gran mayoría de los PTCs son tumores indolentes, alrededor del 5-15% se comportan agresivamente, desarrollando metástasis a distancia (DMs), que causan la muerte del paciente. Los mecanismos moleculares subyacentes a la diseminación metastásica son poco conocidos debido a que la gran mayoría de las investigaciones moleculares se han centrado en la descripción de las características genómicas de los tumores primarios(Pts). Poco se sabe sobre la contribución de la heterogeneidad molecular intratumoral a las DMs. Tampoco se ha analizado la existencia de cambios dinámicos en la distribución de mutaciones a través del espacio y el tiempo.Todavía nadie ha abordado, en muestras pareadas de Pt-PTCy DMs, un genotipado geográfico, multirregional, exhaustivo y dinámico, en el trascurso del tiempo, de oncogenes y genes supresores tumorales asociados con la progresión tumoral y agresividad en la carcinogénesis folicular tiroidea. El principal objetivo de este estudio fue identificar alteraciones genéticas dinámicas indicativas de progresión y agresividad tumoral, que permitiesen: 1) discriminar, en el momento del diagnóstico, aquellos PTCs que se van a comportar agresivamente desarrollando DMs; 2) administrar terapias personalizadas ajustadas al perfil molecular de cada tumor. Genotipando,mediante PCR y SSCPo secuenciación directa, 12 casos de PTCs con muestras pareadas de Pt y DMs buscamos determinar la prevalencia real, en ambos tipos de muestras, de mutaciones en genes (TP53, KIT, MED12y TBC1D12) que se han asociado con progresión y agresividad tumoral en la carcinogénesis folicular tiroidea y en otros tumores. Para evaluar la contribución de la heterogeneidad genética intratumoral y la naturaleza clonal / subclonal de los eventos genéticos al desarrollo de las DMs, se caracterizaron 50 áreas tumorales, incluyendo diferentes áreas separadas en el espacio y el tiempo dentro de los Pts y las DMs. En los casos mutados se analizaron las relaciones filogenéticas entre Pt y DM. De los 4 genes investigados sólo KIT resultó estar mutado en uno de los 12 casos analizados (prevalencia 8,3%). No se observaron mutaciones en regiones codificantes que activaran MED12 o que inactivaran TP53. Tampoco se encontraron mutaciones en la región 5’UTRde TBC1D12,que pudieran disminuir su expresión. La mutación de KIT únicamente estaba presente en una de las 5 áreas analizadas en el caso, concretamente en una de las áreas de la metástasis ósea, lo que indicaba que era una mutación “de novo”, originada en la DM, que no había segregado desde el Pt que era WT en todas las áreas. Se trataba de una mutación oncogénica [CS cape valor p0,80] en el dominio autorregulatorio,y uxtamembrana del gen, de tipo missense, que conllevaba la substitución de Valina por Isoleucina en el codón 559. Para el análisis filogenético del caso se incluyeron las mutaciones encontradas en el mismocaso, en un estudio previo, en la misma serie, en el que he colaborado y en el que se analizaron 7 genes. El caso mostró un patrón de árbol filogenético ramificado, no lineal y un patrón de siembra, colonización metastásica policlonal, en el que cooperaban varias subpoblaciones, clones de células mutadas presentes en el Pt,a los que se sumaba una mutación “de novo” en KIT. La ausencia de mutaciones en los genes TP53, MED12 y TBC1D12 sugiere que ninguno de ellos juega un papel importante en el desarrollo de los PTCs de curso clínico agresivo,ni en la diseminación metastásica de los mismos. La baja prevalencia de mutaciones en KIT(8,3%) y su acotación a una única área de DM (mutación “de novo”) parece indicar que tampoco es un evento genético determinante en la diseminación metastásica de los Pts-PTC. Presiones de selección focales, con origen posiblemente en el microambiente de la propia DM, pueden dar origen a nuevas subpoblaciones / clones de células tumorales portadoras de mutaciones ventajosas “de novo” / únicas / privadas. Grado en Medicina application/pdf spa info:eu-repo/semantics/openAccess http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional Carcinoma papilar de tiroides Metástasis a distancia 3207.03 Carcinogénesis Heterogeneidad genética intratumoral espacio-temporal y evolución clonal en el carcinoma papilar avanzado de tiroides con metástasis a distancia info:eu-repo/semantics/bachelorThesis