Actualizaciones en la terapia génica del Síndrome X Frágil

Abstract

El Síndrome X Frágil es la principal causa hereditaria de discapacidad intelectual y la principal causa monogénica de autismo. Se trata de una enfermedad de herencia dominante ligada al cromosoma X. Se produce por una mutación dinámica con expansión de tripletes CGG en el gen FMR1, que cuando sobrepasan las 200 copias, detonan la inactivación epigenética del gen. Las modificaciones epigenéticas principales son la metilación del promotor y las modificaciones de las histonas H3 y H4. A día de hoy se ha demostrado la posibilidad de reactivar parcialmente el gen FMR1 mediante tres vías de actuación. En primer lugar, mediante la inactivación con 5-azadC de la enzima DNA metiltransferasa, se inhibe la metilación del promotor. En segundo lugar, se revierten las modificaciones de las histonas y se consigue el estado de eucromatina, utilizando fármacos como el butirato, el 4-fenilbutirato, el ácido valproico, la L-acetilcarnitina y la tricostatina A. Por último, aplicando la técnica de edición genómica CRISPR/Cas9 para escindir el exceso de trinucleótidos, se consiguen resultados prometedores.