Modulation of Macrophage Antiviral Responses by Lipin-2: Type I Interferon, Inflammasome and Cholesterol Homeostasis

Abstract

Las lipinas son enzimas con un papel clave en la síntesis de lípidos, ya que que defosforilan el ácido fosfatídico formando diacilglicerol en la ruta de síntesis de los triacilgliceroles y los fosfolípidos. El descubrimiento de que mutaciones en el gen de una de las proteínas de la familia, la lipina-2, conducían al desarrollo de una enfermedad autoinflamatoria puso de manifiesto la implicación de esta proteína en los procesos inflamatorios. Esta enfermedad, que recibe el nombre de Síndrome de Majeed, cursa con brotes recurrentes de fiebre, osteomielitis, anemia diseritropoyética y dermatosis de origen aún desconocido. Sin embargo, terapias dirigidas al bloqueo de la acción de la citoquina IL-1β han resultado efectivas en la clínica, lo que demuestra que esta citoquina es responsable de la patogénesis de la enfermedad. Este hallazgo evidencia la importancia de la lipina-2 como enzima reguladora de la producción de IL-1β y sienta las bases para el estudio de los mecanismos moleculares que lo subyacen. La IL-1β es una citoquina inflamatoria clave en la respuesta frente a patógenos y otros daños que actúa induciendo fiebre así como reclutamiento y activación de células encargadas de contener el patógeno, reparar los daños e iniciar la respuesta inmune adaptativa. Entre los inductores de la producción de IL-1β se encuentran los virus. Moléculas derivadas de éstos, como los ácidos nucleicos, y más concretamente el ARN de doble cadena, pueden actuar induciendo las dos señales requeridas para la activación del inflamasoma. Este tipo concreto de ácido nucleico se encuentra prácticamente ausente en las células huésped no infectadas, y aparece cuando una célula es infectada por un virus, bien por poseer este tipo de ácido nucleico como genoma o bien como intermediario en la replicación de otros tipos de ácidos nucleicos virales. La respuesta antiviral desencadenada tras el reconocimiento de los ácidos nucleicos virales también incluye la producción de otro gran grupo de citoquinas, denominado interferón de tipo I. El interferón de tipo I tiene como principal función limitar la propagación de los virus afectando su replicación a múltiples niveles. De igual manera, se ha visto que el interferón de tipo I puede modular la producción de otras citoquinas, como es el caso de la IL-1β, o ejercer su efecto modificando los niveles y distribución celulares del colesterol. Puesto que se había descrito anteriormente que la lipina-2 estaba implicada en el mantenimiento de los niveles celulares de colesterol por mecanismos aún inexplorados, se planteó la hipótesis de que la lipina-2 podía estar modulando las respuestas antivirales en macrófagos a través de la regulación conjunta de la producción de interferón de tipo I, la activación del inflamasoma y el metabolismo del colesterol. Por ello, se propuso estudiar los mecanismos por los que la lipina-2 mantiene los niveles celulares de colesterol, determinar la posible participación de la lipina-2 en la producción de interferón de tipo I y caracterizar su implicación en las dos señales de activación de inflamasoma en respuesta al ARN de doble cadena, tratando además de desvelar si dichos procesos están interconectados entre sí.