Sobre el beneficio de tratar con inhibidores del complemento: Evaluación farmacométrica piloto

Abstract

This PhD manuscript presents quantitative findings on the actual benefit of terminal complement component 5 (C5) inhibitors and complement component 1 (C1) esterase inhibitors through their formal and common ¿off-label¿ indications. The results emanated from pairwise and network meta-analyses to present evidence until September 2019. Clinical trials (CT) and real-life non-randomized studies of the effects of interventions (NRSI) are consistent on the benefits of C5 inhibitors and of the absence of effects of C1 esterase inhibitors (n = 7484): Mathematically, eculizumab (surface under the cumulative ranking area (SUCRA) >0.6) and ravulizumab (SUCRA ¿ 0.7) were similar in terms of their protective effect on hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), thrombotic microangiopathy (TMA) in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), and acute kidney injury (AKI) in aHUS, in comparison to pre-/off-treatment state and/or the standard of care (SUCRA < 0.01), and eculizumab had a positive effect on thrombotic events in PNH (odds ratio (OR)/95% confidence interval (95% CI) in CT and real-life NRSI, 0.07/0.03 to 0.19, 0.24/0.17 to 0.33) and chronic kidney disease (CKD) occurrence/progression in PNH (0.31/0.10 to 0.97, 0.66/0.44 to 0.98). In addition, metaanalysis on clinical trials shows that eculizumab mitigates a refractory generalized myasthenia gravis (rgMG) crisis (0.29/0.13 to 0.61) and prevents new acute antibody-mediated rejection (AMR) episodes in kidney transplant recipients (0.25/0.13 to 0.49). The update of findings from this meta-analysis will be useful to promote a better use of complement inhibitors in those affected by the conditions may be treated by these drugs.

Este manuscrito de tesis doctoral presenta los hallazgos matemáticos sobre el auténtico beneficio de los inhibidores del componente C5 y los inhibidores de la esterasa C1 del complemento a través de sus indicaciones formales y "fuera de etiqueta". Los resultados emanaron de metaanálisis por pares y en red para presentar las pruebas existentes hasta septiembre de 2019. Los ensayos clínicos y estudios con datos del mundo real (EDMR) recuperados estuvieron de acuerdo en el beneficio atribuible a los inhibidores de C5 y la ausencia de efectos de los inhibidores C1 (n = 7484): Matemáticamente, Eculizumab (áreas bajo la curva de probabilidad de rango acumulativa (SUCRA, de sus siglas en inglés: surface under the cumulative ranking area) >0,6) y Ravulizumab (SUCRA ¿0,7) fueron similares en cuanto a su efecto protector sobre la hemólisis de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), microangiopatía trombótica (MAT) del síndrome hemolítico-urémico atípico (SHUa) y fracaso renal agudo (FRA) del SHUa, en comparación con los estados previo al y sin tratamiento y/o el tratamiento considerado como el patrón (SUCRA <0,01), y Eculizumab presentó un efecto positivo en la trombosis de la HPN (odds ratio (OR) / intervalo de confianza al 95% (IC-95%) en ensayos clínicos y EDMR: 0,07 / 0,03¿0,19; 0,24 / 0,17¿0,33) y la aparición/progresión de una enfermedad renal crónica (ERC) en la PNH (0,31 / 0,10¿0,97; 0,66 /0,44¿0,98). Además, el metanálisis de ensayos clínicos muestra que Eculizumab mitiga una crisis de miastenia gravis generalizada del adulto y refractaria al tratamiento con otros fármacos (MGgr; 0,29 / 0,13¿0,61) y previene nuevos episodios de rechazo agudo humoral en receptores de un trasplante renal (0,25 / 0,13¿0,49). La actualización de los hallazgos de este metaanálisis será útil para promover un mejor uso de los inhibidores del complemento en los afectados por las enfermedades que estos medicamentos tratan.