From local activation to global synchronisation: Methodological challenges of M/EEG analysis for biomedical applications

Abstract

Neuroscience has dedicated centuries to the study of the human brain and its functions, leading to significant strides in comprehending the neural underpinnings of complex cognitive processes. Since their introduction in the 20th century, neurophysiological recordings have emerged as a pivotal tool that has greatly contributed to this expansive comprehension of the intricacies of the brain. Despite the increasing knowledge gained in the last decades, the human brain remains the most profound mystery in our anatomy, with numerous challenges and opportunities for further exploration and understanding. There are a wide variety of metrics that have been used to characterise electroencephalographic and magnetoencephalographic (M/EEG) signals and the alterations that the neurological and psychiatric disorders elicit on them. Nevertheless, most of them can be grouped into one of these two categories: (i) local activation analyses, which assess M/EEG signals from the sensors or brain regions individually; and (ii) global synchronisation analyses, that consider the brain operation as an integrated network. This Doctoral Thesis is focused on delving into the existing literature about the analysis of M/EEG signals, identifying potential methodological challenges and, subsequently, proposing effective solutions to address them. Furthermore, these methodological advancements opened new avenues for innovative clinical applications of M/EEG signals in the context of mild cognitive impairment (MCI) and dementia associated with Alzheimer's disease (AD). Throughout the studies included in this Doctoral Thesis, we have employed five different databases of M/EEG recordings, accumulating more than 550 resting-state neural recordings encompassing healthy controls, patients with MCI, and patients with AD. Of note, this comprehensive dataset also includes longitudinal recordings from patients with AD that underwent a non-pharmacological therapy (NPT) against dementia. The main contributions of this Thesis were organised based on the two aforementioned levels of analysis, with a methodological advance followed by a clinical application within each level. First, (i) it was observed a substantial consistency in the local activation parameters between sensor- and source-level M/EEG signals, which suggests that, for these metrics, the source inversion process becomes necessary only when the spatial dimension significantly influences the results. Also, (ii) it was demonstrated the validity of local activation metrics to predict the outcome of a NPT against AD, with the spatial dimension emerging as a crucial factor in this predictive capability. Moreover, (iii) it was developed a subject-specific data-driven algorithm for frequency band segmentation that overcomes the limitations of the current approaches: the Connectivity-based Meta-Bands (CMB) algorithm. Finally, (iv) the potential of CMB to detect alterations that MCI and AD provoke in the frequency structure of the neural network was assessed. The contributions of the Thesis have successfully addressed the long-standing question of whether to conduct local-activation analyses at the sensor or source level. The findings revealed a high consistency in metrics at both levels, albeit with some spatial dimension information missing at the sensor level. This broadened knowledge about this type of metrics led to consider them as potential predictors of the outcome of a NPT against AD, demonstrating their predictive potential. Additionally, the introduction of the CMB algorithm marked a significant advancement by providing a data-driven, subject-specific frequency band segmentation. This algorithm unveiled the underlying frequency-dependent structure of functional neural networks, presenting an intriguing alternative to canonical frequency bands. Lastly, the application of CMB facilitated the characterisation of pathological alterations induced by MCI and AD in the frequency-dependent structure of the brain network. In conclusion, the present Doctoral Thesis has addressed two methodological open challenges, proposed relevant solutions to them, and assessed potential clinical applications that opened up new possibilities for future research in the field.

La neurociencia ha dedicado siglos al estudio del cerebro humano y sus funciones, logrando avances significativos en la comprensión de los fundamentos fisiológicos de los distintos procesos cognitivos. Desde su introducción en el siglo XX, los registros neurofisiológicos han contribuido en gran medida a esta expansión de nuestro conocimiento del cerebro. Sin embargo, el cerebro humano sigue siendo el misterio más profundo de nuestra anatomía, con numerosos desafíos y cuestiones abiertas que necesitan ser explorados. Se han utilizado una amplia variedad de métricas para caracterizar las señales electroencefalográficas y magnetoencefalográficas (M/EEG) y las alteraciones que los trastornos neurológicos y psiquiátricos provocan en ellas. Sin embargo, la mayoría pueden agruparse en dos categorías: (i) análisis de activación local, que evalúan las señales M/EEG a nivel de sensor o de región cerebral de manera individual; y (ii) análisis de sincronización global, que consideran el cerebro como una red integrada. Esta Tesis Doctoral se centra en evaluar la literatura existente sobre el análisis de las señales M/EEG, identificando posibles desafíos metodológicos y proponiendo soluciones efectivas para abordarlos. Además, estos desarrollos metodológicos han abierto nuevas vías para aplicaciones clínicas innovadoras de las señales M/EEG en el contexto del deterioro cognitivo leve (DCL) y la demencia por enfermedad de Alzheimer (EA). En esta Tesis Doctoral hemos utilizado cinco bases de datos diferentes de señales M/EEG, con más de 550 registros en estado de reposo, que abarcan controles sanos, pacientes con DCL y pacientes EA. Estos datos incluyen también registros longitudinales de pacientes con EA que fueron sometidos a una terapia no farmacológica (NPT) contra la demencia. Las principales contribuciones de esta Tesis se organizaron según los dos niveles de análisis mencionados anteriormente, con un avance metodológico seguido de una aplicación clínica en cada nivel. En primer lugar, (i) se observó una notable consistencia en los parámetros de activación local entre las señales M/EEG a nivel de sensor y fuente, lo que sugiere que, para estas métricas, el proceso de localización de fuentes cerebrales solo es necesario cuando la dimensión espacial influye significativamente en los resultados. Además, (ii) se demostró la validez de las métricas de activación local para predecir el resultado de una NPT contra la EA, con la dimensión espacial ejerciendo un factor crucial en esta capacidad predictiva. Además, (iii) se desarrolló un algoritmo de segmentación de bandas de frecuencia personalizado para cada sujeto que supera las limitaciones de los enfoques actuales: el algoritmo Connectivity-based Meta-Bands (CMB). Finalmente, (iv) se evaluó el potencial del CMB para detectar las alteraciones que el DCL y la EA provocan en la estructura en frecuencia de la red cerebral. Las contribuciones de la Tesis han permitido identificar cuándo es más apropiado realizar los análisis de activación local a nivel de sensor o de fuente. Los hallazgos revelaron una alta consistencia entre ambos niveles, si bien se produce una pérdida de información espacial a nivel de sensor. El conocimiento adquirido llevó a considerar estas métricas como potenciales predictoras del resultado de una NPT contra la EA. Además, la introducción del algoritmo CMB marcó un avance significativo al proporcionar una segmentación de bandas de frecuencia automática y adaptada a cada sujeto. Este algoritmo reveló la estructura en frecuencia de las redes neurales funcionales, presentando una alternativa a las bandas de frecuencia canónicas. Por último, la aplicación del algoritmo CMB permitió caracterizar las alteraciones patológicas inducidas por el DCL y la EA en la estructura en frecuencia de la red cerebral. En conclusión, la presente Tesis Doctoral ha abordado dos desafíos metodológicos, propuesto soluciones relevantes para ellos y evaluado potenciales aplicaciones clínicas que abren nuevas vías de investigación.