Identificación de nuevas estrategias terapéuticas en la neuroinflamación

Abstract

Multiple Sclerosis is an autoimmune demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Currently, therapeutic strategies are aimed at reducing the disease and treating the acute flare, but in most cases they cause a large number of side effects without efficacy. The aim of this thesis has been to investigate the therapeutic effect of the natural compound MCP (modified citrus pectin) in the experimental model of MS, Experimental Autoimmune Encephalitis; The results of these studies show that the administration of MCP in mice protects against the development of EAE, reducing cellular and humoral immune responses and delaying the appearance of symptoms derived from the disease. The use of MCP reduced the formation of reactive oxygen species (ROS), inhibited the infiltration of immune cells and the secretion of proinflammatory mediators in CNS tissues. On the other hand, in the gastrointestinal system, this compound reduced the presence of proteins indicating a permeable intestine such as iFABP and sCD14 in serum and increased the expression levels of the anti-inflammatory cytokine IL-25, improving the intestinal barrier damaged by EAE. Another objective of this thesis has been to analyze the therapeutic application of NaE (phenolic extract of yellow laurel) in a microglial cell model, which represents the cells present in the CNS. The results showed that the use of NaE reduced the presence of induced proinflammatory mediators such as TNF α, IL-1β, IL-6, COX-2 and INOS, as well as the accumulation of NO, while promoting the secretion of IL-10 and the expression of YM-1. NaE also reduced the accumulation of ROS, prevented the phosphorylation of NF-κB and MAPK and decreased cell migration, without affecting the phagocytic capacity of the cells. These results together demonstrate the therapeutic potential of these two natural compounds, MCP and NaE, to be used in autoimmune and inflammatory diseases, due to their antioxidant and immunomodulatory effects.

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central (SNC). Actualmente las estrategias terapéuticas están dirigidas a reducir la enfermedad y tratar el brote agudo, pero en la mayor parte de los casos originan gran cantidad de efectos secundarios sin eficacia. El objetivo de esta tesis ha sido investigar el efecto terapéutico del compuesto natural MCP (pectina cítrica modificada) en el modelo experimental de EM, la Encefalitis Autoinmune Experimental; Los resultados de estos estudios demuestran que la administración la administración del MCP en ratones protege frente al desarrollo de la EAE, reduciendo las respuestas inmunes celular y humoral y retrasando la aparición de los síntomas derivados de la enfermedad. El empleo del MCP redujo la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), inhibió la infiltración de células inmunes y la secreción de mediadores proinflamatorios en tejidos del SNC. Por otro lado, en el sistema gastointestinal, este compuesto redujo la presencia de proteínas indicadoras de un intestino permeable como iFABP y sCD14 en suero y aumentó los niveles de expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-25, mejorando la barrera intestinal dañada por la EAE. Otro de los objetivos de esta tesis ha sido analizar la aplicación terapéutica de NaE (extracto fenólico del laurel amarillo) en un modelo celular microglial, el cual representa las células presentes en el SNC. Los resultados demostraron que el empleo de NaE redujo la presencia de mediadores proinflamatorios inducidos como TNF α, IL-1β, IL-6, COX-2 e INOS, así como la acumulación de NO, mientras que promovió la secreción de IL-10 y la expresión de YM-1. NaE también redujo la acumulación de ROS, impidió la fosforilación de NF-κB y MAPK y disminuyó la migración celular, sin afectar la capacidad fagocítica de las células. El conjunto de estos resultados manifiesta el potencial terapéutico de estos dos compuestos naturales, MCP y NaE, para ser empleado en enfermedades autoinmunes e inflamatorias, debido a sus efectos antioxidantes e inmunomoduladores.