Genomic, predictive, and personalised medicine for aggressive thyroid tumours. Identification of diagnostic, prognostic, and therapeutic biomarkers.

Abstract

Thyroid cancer (TC) is one of the cancers that has increased in prevalence worldwide during the last decades. Although most cases are indolent, the increasing number of aggressive TCs has made this an urgent issue for study. To identify distinctive genomic alterations among patients with aggressive thyroid cancer (advanced stage, radioiodine resistant, PTCs with paired synchronous and/or metachronous DM, PDTCs and ATCs), and to detect reliable diagnostic, prognostic and therapeutic molecular biomarkers that can be easily analysed in daily clinical practice, using non-invasive tools and procedures will mean a pivotal improvement in the diagnosis and treatment of these patients. 112 patients with TC (21 PTCs with LNM, 20 PTCs with DM, 35 PDTCs and 36 ATCs) and 272 areas with different characteristics were analysed in several genes through direct sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification. Clonality and the spread of mutations during tumour progression and across primary tumour to metastasis were determined. EP300 alterations were not present in ATCs. EIF1AX mutations have been observed in PDTCs and ATCs, not in PTCs. TP53 and KIT mutations are present at low prevalence in aggressive PTCs. CTNNB1, PLEKSH1, and TBC1D12 are not biomarkers of aggressive PTCs. MED12 mutations are not present in TC. The other alterations analysed were present in all the aggressive histotypes, showing associations between them. RAS mutations and TERT amplifications significantly correlate with PTCs with DM. Most genetic events tend to spread with metastatic PTC cells to LNMs and DMs and can emerge “de novo” in metastases. Genetic events among PDTCs and ATCs spread with tumour dedifferentiation. All the alterations can appear as subclonal events. Therapies directed at mutations in only a subset of tumour cells (subclonal mutations) may exclusively affect that subclone, resulting in limited therapeutic efficacy. Molecular genetic heterogeneity increases with tumour progression. Several associations are made between genetic alterations and clinicopathological tumour features. Targeting subclonal events alone is insufficient to prevent tumour progression. Nowadays clinicians opt for targeted therapy based on a single biopsy, which may not accurately represent the clonal status of the targeted gene. Multiregional sequencing will help to determine an effective treatment that will attack several alterations to avoid drug resistance.

La prevalencia del cáncer de tiroides (CT) ha aumentado en todo el mundo en las últimas décadas. Aunque la mayoría de los casos son indolentes, el creciente número de CT agresivos ha hecho de este un tema urgente de estudio. Identificar alteraciones genómicas distintivas entre pacientes con CT agresivo (estadio avanzado, resistentes a radioyodo, PTCs con metástasis a distancia [DM] sincrónica y/o metacrónica, PDTCs y ATCs) y detectar biomarcadores moleculares diagnósticos, pronósticos y terapéuticos que puedan ser analizados fácilmente en la práctica clínica diaria mediante herramientas y procedimientos no invasivos representaría una mejora crucial en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes. Se analizaron 112 pacientes con CT (21 PTCs con metástasis en ganglios linfáticos [LNM], 20 PTCs con DM, 35 PDTCs y 36 ATCs) y 272 áreas con características diferentes en varios genes mediante secuenciación directa y amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple. Se determinó la clonalidad y la diseminación de mutaciones durante la progresión tumoral y del tumor primario hacia la metástasis. Se identificaron varias asociaciones entre las alteraciones genéticas y las características clinicopatológicas del tumor. No se detectaron alteraciones en el gen EP300 en ATCs. Se observaron mutaciones en EIF1AX en PDTCs y ATCs, pero no en PTCs. Las mutaciones en TP53 y KIT están presentes en baja prevalencia en PTCs agresivos. Los genes CTNNB1, PLEKSH1 y TBC1D12 no son biomarcadores de PTCs agresivos. No se detectaron mutaciones en el gen MED12 en CT. Las demás alteraciones analizadas estuvieron presentes en todos los histotipos agresivos, mostrando asociaciones entre ellas. Las mutaciones en RAS y las amplificaciones en TERT se correlacionan significativamente con PTCs con DM. La mayoría de los eventos genéticos tienden a propagarse con las células metastásicas del PTC hacia LNMs y DMs, y pueden emerger "de novo" en las metástasis. Los eventos genéticos en PDTCs y ATCs se diseminan con la desdiferenciación tumoral. La heterogeneidad genética molecular aumenta con la progresión tumoral. Todas las alteraciones estudiadas pueden aparecer como eventos subclonales. Las terapias dirigidas a mutaciones presentes solo en determinados clones de células tumorales (mutaciones subclonales) afectan a ese subclon, lo que resulta en una eficacia terapéutica limitada. Dirigirse únicamente a eventos subclonales no es suficiente para prevenir la progresión tumoral. Actualmente, los clínicos optan por terapias dirigidas basándose en una única biopsia, lo que puede no representar con precisión el estado clonal del gen objetivo. La secuenciación multirregional ayudará a determinar un tratamiento eficaz que ataque varias alteraciones y evite la resistencia a los medicamentos.