Toxinas Urémicas Unidas a Proteínas en Hemodiálisis. Estrategias de depuración: Función Renal Residual y Desplazadores

Abstract

Abstract Protein-bound uremic toxins (PBUTs) remain one of the most persistent and least resolved challenges in renal replacement therapy. Unlike small solutes such as urea, PBUTs have a high affinity for albumin, which severely limits their clearance through glomerular filtration or conventional hemodialysis. Their accumulation has been linked to endothelial dysfunction, chronic inflammation, cardiovascular events, and disease progression. Yet, their clinical evaluation and therapeutic management remain inconsistent and poorly integrated into routine nephrology practice. This doctoral thesis explores the behavior of three major PBUTs —p-Cresyl sulfate, indoxyl sulfate, and hippuric acid— across different clinical settings in chronic kidney disease patients on hemodialysis. The first study characterizes plasma levels of these toxins in a large cohort of anuric patients undergoing online hemodiafiltration. The second examines the relationship between blood and urinary levels of PBUTs in a subgroup of patients with preserved residual renal function receiving incremental hemodialysis. Finally, a crossover study evaluates the effect of two loop diuretics —furosemide and torasemide— on the dialytic clearance of PBUTs in anuric patients. Results show clear differences between toxins in terms of accumulation and response to intervention. Residual renal function, even when limited, plays a significant role in PBUT elimination, mainly through tubular secretion. Furthermore, loop diuretics were shown to enhance the clearance of PBUTs by displacing them from albumin-binding sites, increasing their free circulating fraction and making them more available for dialysis removal. Together, these findings call for a redefinition of traditional adequacy markers in dialysis when PBUTs are involved. Preserving residual renal function, incorporating pharmacological strategies such as loop diuretics, and tailoring dialysis protocols to individual physiological profiles appear essential for improving the management of these under-recognized toxins. A deeper understanding of PBUT dynamics opens the door to more physiologically aligned and patient-centered renal therapies.

Las toxinas urémicas unidas a proteínas (TUUP) representan uno de los principales desafíos no resueltos en la terapia sustitutiva renal. A diferencia de moléculas pequeñas como la urea, las TUUP presentan una alta afinidad por la albúmina, lo que limita su eliminación tanto por filtración glomerular como por hemodiálisis convencional. Su acumulación se ha relacionado con disfunción endotelial, inflamación crónica, progresión de la enfermedad renal y eventos cardiovasculares. Sin embargo, su evaluación clínica sistemática y su integración en la práctica diaria siguen siendo anecdóticas. Esta tesis aborda, a través de tres estudios complementarios, el comportamiento de las principales TUUP, p-Cresil sulfato, indoxil sulfato y ácido hipúrico, en diferentes escenarios clínicos de pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis. En primer lugar, se analiza su concentración en sangre en una cohorte amplia de pacientes anúricos en hemodiafiltración en línea. A continuación, se estudia la relación entre los niveles séricos y la excreción urinaria de estas toxinas en un grupo de pacientes con función renal residual y tratamiento con hemodiálisis incremental. Finalmente, se evalúa el efecto de dos diuréticos de asa, furosemida y torasemida, sobre la eliminación de TUUP durante la hemodiálisis en pacientes anúricos, a través de un diseño cruzado. Los resultados revelan diferencias notables entre las toxinas, tanto en su acumulación como en su respuesta a las distintas estrategias de tratamiento. Se confirma que la función renal residual, incluso limitada, contribuye de forma relevante a la eliminación de TUUP, especialmente mediante secreción tubular activa. Asimismo, se demuestra que ciertos diuréticos pueden desplazar estas toxinas de su unión a la albúmina, facilitando así su depuración mediante hemodiálisis. En conjunto, esta tesis pone en evidencia la necesidad de reevaluar los criterios clásicos de adecuación dialítica cuando se trata de TUUP. La preservación de la función renal residual, el uso racional de diuréticos y la adaptación individualizada de la técnica de diálisis son elementos clave para una eliminación más eficiente de estas moléculas. Comprender mejor su comportamiento permite avanzar hacia una terapia sustitutiva más adecuada a la fisiología y a las necesidades reales de este grupo de pacientes.