Síntesis enantioselectiva de nuevos derivados de isatinas

Abstract

En este trabajo se ha desarrollado una metodología de síntesis enantioselectiva para obtener derivados funcionalizados de isatina mediante reacción de Mannich, promovida por organocatalizadores bifuncionales quirales. Las isatinas empleadas se han sustituido en el nitrógeno indólico con un grupo bencilo (Bn) 3a-g y han sido transformadas en N-Boc iminas 4a-g que actúan como electrófilo. Cómo nucleófilo se ha utilizado el ácido 1,3,5- trimetilbarbitúrico 1. La reacción fue catalizada por un organocatalizador derivado de quinina (C1), funcionalizado con un grupo tiourea. Este catalizador actúa de manera bifuncional, activando simultáneamente al nucleófilo y al electrófilo, lo que permite la formación de nuevos productos derivados de isatina-barbitúrico con un nuevo estereocentro, con rendimientos moderados (de hasta 95 %) y una alta enantioselectividad de (re 94:6). Los nuevos compuestos sintetizados (5a-g) han sido caracterizados mediante técnicas espectroscópicas (RMN, IR y espectrometría de masas) y la enantioselectividad se determinó mediante HPLC Quiral, complementada con la medición de la rotación específica. Los resultados obtenidos demuestran la eficacia de la estrategia propuesta para la construcción de nuevas moléculas heterocíclicas funcionalizadas con potencial valor añadido en aplicaciones médicas.

In this work, an enantioselective synthesis methodology has been developed to obtain functionalized isatin derivatives through a Mannich reaction, promoted by chiral bifunctional organocatalysts. The isatins used were substituted at the indolic nitrogen with a benzyl (Bn) group (3a-g) and were transformed into N-Boc imines (4a-g), which act as electrophiles. As the nucleophile, 1,3,5-trimethylbarbituric 1 acid was employed. The reaction was catalyzed by a quinine-derived organocatalyst (C1) functionalized with a thiourea group. This catalyst operates bifunctionally, simultaneously activating both the nucleophile and the electrophile, enabling the formation of new isatin–barbituric acid derivatives bearing a new stereocenter, with moderate yields (up to 95%) and high enantioselectivity (96:4 er). The newly synthesized compounds (5a-g) were characterized using spectroscopic techniques (NMR, IR, and mass spectrometry), and enantioselectivity was determined by chiral HPLC, complemented by the measurement of specific rotation. The results obtained demonstrate the effectiveness of the proposed strategy for the construction of new functionalized heterocyclic molecules with potential added value in medical applications.