Estudio de la reacción cascada organocatalizada enantioselectiva Mannich-espiroanulación entre 4-isotiocianato y N-Boc-cetiminas derivadas de pirazol-3-ona

Abstract

Las moléculas quirales son especialmente relevantes en química médica y biológica, ya que su actividad puede variar significativamente según su estereoquímica. En este contexto, la catálisis asimétrica es una herramienta fundamental en química orgánica para obtener compuestos enantioméricamente puros. Dentro de las distintas estrategias disponibles, la organocatálisis ha ganado protagonismo en los últimos años por ofrecer procesos eficientes, selectivos y sostenibles. En este Trabajo Fin de Máster se ha estudiado una reacción en cascada tipo Mannichanulación [3+2] entre 4-isotiocianato y cetiminas N-Boc derivadas de pirazol-3-ona. Mediante el uso de escuaramidas y tioureas quirales derivadas de alcaloides de la Cinchona como organocatalizadores bifuncionales, se ha logrado la obtención de una familia de compuestos diespirocíclicos triheterocíclicos con muy buenos rendimientos (hasta un 89%) y niveles excelentes de diastereo- y enantioselectividad (> 20:1 rd, hasta 98:2 re). Tras una prueba de concepto inicial, se han optimizado las condiciones de reacción y estudiado el efecto de distintos sustituyentes sobre los reactivos, observándose que pequeñas variaciones estructurales influyen notablemente en el resultado. Los productos obtenidos se han caracterizado completamente mediante técnicas de Resonancia Magnética Nuclear, Infrarrojo, Espectrometría de Masas y HPLC con columna de relleno quiral. Los resultados obtenidos subrayan el valor de la organocatálisis como estrategia sintética eficaz para construir arquitecturas moleculares complejas con alto control estereoselectivo y potencial interés farmacológico.

Chiral molecules are particularly relevant in medicinal and biological chemistry, as their activity can vary significantly depending on their stereochemistry. In this context, asymmetric catalysis is a fundamental tool in organic chemistry for obtaining enantiomerically pure compounds. Among the various available strategies, organocatalysis has gained increasing prominence in recent years due to its ability to offer efficient, selective, and sustainable processes. This Master’s Thesis investigates a cascade Mannich-type [3+2] annulation reaction between 4-isothiocyanato and N-Boc ketimines derived from pyrazolone-3-one. By employing bifunctional organocatalysts such as squaramides and thioureas derived from Cinchona alkaloids, a family of triheterocyclic dispiro compounds was successfully obtained, with very good yields (up to 89%) and excellent levels of diastereo- and enantioselectivity (> 20:1 rd, up to 98:2 er). Following an initial proof of concept, the reaction conditions were optimized, and the influence of different substituents on the starting materials was studied, revealing that small structural variations significantly affect the outcome. The final products were fully characterized using Nuclear Magnetic Resonance, Infrared, Mass Spectrometry, and chiral stationary phase HPLC. The results highlight the value of organocatalysis as an effective synthetic strategy for building complex molecular architectures with high stereochemical control and potential pharmacological interest.