Análisis multimodal para la caracterización exhaustiva de la huella fisiopatológica de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La demencia debida a la enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurológica asociada a alteraciones cognitivas, funcionales y conductuales que se desarrollan de forma progresiva. El principal factor de riesgo de esta enfermedad es la edad, por lo que su prevalencia es cada vez mayor debido al envejecimiento de la población. Otros factores de riesgo importantes son el sexo, la genética del paciente, donde toma un papel relevante el gen APOE, y diversos hábitos modificables como la dieta o el ejercicio físico, entre otros. Todos estos factores, en su conjunto, poseen un gran potencial como biomarcadores que permiten el análisis de la severidad de la enfermedad. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se introduce una novedosa herramienta, las redes de asociación, que permiten integrar la información proporcionada por todos estos factores en base a las relaciones que existen entre ellos. Gracias a esta metodología, el objetivo de este TFM consiste en identificar la huella fisiopatológica de la EA en cada uno de los estadios de la misma y caracterizar a través de ella la progresión de la enfermedad. Las redes de asociación obtenidas en este TFM se generaron utilizando diferentes tipos de factores involucrados en el desarrollo de la EA: datos socio-demográficos del paciente, informaci ón clínica, medidas extraídas de la actividad eléctrica cerebral e información genética. Para ello, se emplearon dos bases de datos. La primera de ellas es la base de datos del proyecto europeo POCTEP AD-EEGWA, que es la utilizada principalmente, formada por 252 sujetos, de los cuales 51 son controles, 51 son pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) por EA, 50 pacientes con demencia leve por EA, 50 pacientes con demencia moderada por EA, y 50 pacientes con demencia severa por EA. En segundo lugar, y solo empleada para replicación, está la base de datos del Hospital Universitario Río Hortega (HURH), formada por 196 sujetos, de los cuales 45 son controles, 69 son pacientes con DCL por EA, 55 pacientes con demencia leve por EA, y 27 pacientes con demencia moderada por EA. En primer lugar, se generaron las redes de asociación compuestas de diferentes medidas del electroencefalograma (EEG): medidas espectrales, no lineales, de conectividad y de red. Con estas redes se pretende cuantificar la progresión de la EA observando cómo estas se reorganizan y cambian su estructura, replicando con la segunda base de datos para observar si los cambios son similares. En segundo lugar, se generaron las redes genéticas, compuestas por diversos polimorfismos de nucleótido único (SNP) de diferentes genes, para así cuantificar también cómo estas redes se alteran con el paso de la enfermedad. Por último, se obtuvieron dos redes, una global y otra reducida, con todas las métricas, para así observar las asociaciones más relevantes entre ellas. Para todas estas redes se analizó su estabilidad. Analizando las redes electrofisiológicas se observa que, conforme la EA progresa, aumentan las relaciones entre el mismo tipo de variables, y se reducen las asociaciones entre variables de diferente tipo; en concreto se observa cómo las medidas espectrales y no lineales se agrupan, y a la vez se separan del clúster de las medidas de conectividad y red. Al replicar estas redes con la base de datos HURH, se observan patrones de organización y desestructuración similares. Además, el análisis de estabilidad muestra que estas redes son estables, permitiendo así su replicación. En segundo lugar, los parámetros de red muestran un cambio de organización y estructura de las redes genéticas, observando las mayores asociaciones entre SNPs en las fases más tempranas de la enfermedad. Sin embargo, el análisis de estabilidad muestra que estas redes son poco estables, por lo que estos resultados deben interpretarse con cautela. Por último, las redes globales muestran asociaciones entre variables previamente analizadas en otros estudios, arrojando el resultado de que todos los factores han de ser considerados para los análisis y para el diagnóstico de la enfermedad debido a la complejidad de la misma, lo cual se refleja en una huella fisiopatológica intrincada. Su análisis de estabilidad muestra que estas redes son bastante estables, aunque no tanto como las electrofisiológicas. En conclusión, se puede apreciar que esta nueva metodología posee un gran potencial para comprender de forma intuitiva las complejas relaciones que definen la huella fisiopatológica de la EA. Por tanto es posible plantear, a partir de la misma, nuevos métodos de ayuda al diagnóstico y caracterización de la patología, si bien puede extrapolarse a otro tipo de patologías.

Dementia due to Alzheimer’s Disease (AD) is a neurological pathology associated with cognitive, functional, and behavioral alterations progressively developed. As age is its main risk factor, its prevalence is increasing due to the population aging. Other relevant risk factors are sex, inherent genetics, where APOE gene plays an important role, and diverse modifiable habits, as diet or physical exercise, among others. All these factors, as a whole, have a great potential as biomarkers that allow an in-depth analysis of the disease. For that purpose, in this Master’s Thesis a novel methodological tool is used, association networks, which allows the integration of the information provided by all these factors based on the existing relationships between them. Thus, the aim of this Master’s Thesis is to represent the pathophysiological fingerprint on every stage of the AD, and to characterize the disease progression. The association networks were generated using different kind of factors involved in AD development: socio-demographical data, clinical information, measures computed from the electrical brain activity, and genetic information. To this purpose, two databases were used. The first one was recorded under the european POCTEP AD-EEGWA project, which is the main database, formed by 252 subjects: 51 controls, 51 patients with MCI due to AD, 50 patients with mild dementia due to AD, 50 patients with moderate dementia due to AD, and 50 patients with severe dementia due to AD. For replication purposes, an additional database acquired at the “Rio Hortega” University Hospital (HURH) was also used; it was formed by 196 subjects, subdivided into: 45 controls, 69 patients with MCI due to AD, 55 patients with mild dementia due to AD, and 27 patients with moderate dementia due to AD. Firstly, association networks were generated by calculating several measures from electroencephalography (EEG) recordings: spectral, non-linear, connectivity, and graph theory methods. These networks were used to assess structural and organizational changes on the relationships between neurophysiological parameters as AD progresses. Afterwards, replication was carried out using the HURH database to analyze similarities between both types of networks. Secondly, genetics networks were generated, formed by several single-nucleotide polymorfisms (SNP) from different genes, to quantify how these networks are altered along AD continuum. Lastly, a global and a reduced network were obtained using all types of metrics to analyze the most relevant associations between them. For all the networks, a stability analysis was carried out. In the case of the electrophysiological networks, it can be observed that, as AD progresses, the relationships between variables from the same kind increase, whereas they decrease in the case of variables from different type; in particular, our results showed that spectral and non-linear methods are more clustered but at the same time are more separated from connectivity and network variables. In the HURH database, similar organization and destructuring patterns are observed. Moreover, stability analysis showed that these networks are stable, thereby they can be easily replicated. Secondly, network parameters showed structural and organization changes on the genetic networks; specifically, stronger associations between SNPs in early stages of the disease are observed. However, stability analysis showed that these networks are not stable, so these results must be interpreted with caution. Lastly, global networks displayed between-variables associations previously analyzed in other studies; this result suggests that all these factors have to be considered for both disease characterization and diagnosis due to its complexity, which is reflected in an intrincate pathophysiological fingerprint. In this case, networks are quite stable, but less than the previous ones. To conclude, it can be appreciated that this new methodology has a great potential to understand in a intuitive way the complex relations that define the AD pathophysiological fingerprint. Hence, this methodology might be considered to generate useful tools for aiding in early diagnosis of AD, even though it can be also used to analyze other pathologies.