Análisis de los mecanismos neurodegenerativos implicados en la progresión del deterioro cognitivo leve mediante redes múltiplex

Abstract

El deterioro cognitivo leve (DCL) se refiere a la condición clínica entre el envejecimiento normal y la demencia debida a enfermedad de Alzheimer (EA). En ella las personas experimentan una pérdida de memoria mayor de lo que cabría esperar por su edad. Conocer la relación entre la organización de las redes neuronales y sus componentes es la clave para la comprensión de la enfermedad y su diagnóstico posterior. El objetivo principal de este Trabajo Fin de Máster (TFM) es caracterizar la progresión del DCL a través de una aproximación múltiplex. De esta forma, es posible detectar los cambios en las arquitecturas funcionales de la actividad cerebral. En este TFM, los algoritmos empleados se han aplicado a señales de electroencefalograma (EEG) procedentes de la base de datos del Hospital Universitario Río Hortega. Esta contiene 114 señales registradas en condiciones de reposo y ojos cerrados, y está compuesta por diferentes grupos: controles cognitivamente sanos y pacientes con DCL en diversas fases. Para cada EEG se ha construido la red múltiplex que corresponde a cada sujeto. Para esto, se han calculado las matrices de adyacencia mediante el phase lag index (PLI) en seis bandas de frecuencia: delta (1-4 Hz), zeta (4-8 Hz), alfa (8-13 Hz), beta 1 (13-19 Hz), beta 2 (19-30 Hz) y gamma (30-70 Hz). Seguidamente, se han calculado diferentes parámetros que permiten caracterizar la red: el grado de nodo, el grado de superposición, el coeficiente de participación multiplex, la información mutua, el grado de acoplamiento, la centralidad intermedia y la eficiencia local. Finalmente, los resultados se estudiaron a través de los test estadísticos de Kruskal-Wallis y de Mann-Whitney, con el fin de localizar diferencias estadísticamente significativas entre grupos. Los resultados para el grado del nodo sugieren que, por un lado, el número de conexiones para un mismo nodo depende del nivel en la que se encuentre; y, por el otro, que es más probable hallar hubs en las capas con menor frecuencia. En cuanto a la distribución del grado de superposición, los resultados revelan una disminución considerable en el caso de sujetos con DCL que evolucionaron a demencia por EA. Esto seguramente esté estimulado por la disminución de la capacidad de transmisión de la información neuronal, provocando una disminución en los lazos funcionales. En tercer lugar, en el coeficiente de participación múltiplex se observa que los sujetos sanos poseen nodos con una tendencia más alta a transmitir de manera mucho más homogénea. Además, se obtienen distinciones en los coeficientes de correlación entre el coeficiente de participación mutua y el grado de superposición. Se observan correlaciones positivas en controles y negativas para pacientes con cualquier tipo de DCL. Esto significa que los hubs de sujetos sanos se comportan como conectores entre niveles, mientras que en las redes de las personas con DCL tienden a mostrarse como nodos periféricos. Los resultados de las matrices de información mutua, aunque debieran de mostrar evoluciones de las redes hacia estados más simples, no se difieren resultados significativos. En cuanto al coeficiente de acoplamiento, los resultados muestran una disminución en los valores para el grupo de sujetos sanos. Esto significa que, la probabilidad de que se formasen triángulos entre nodos localizados en distintas capas de la red es mayor para cualquiera de los grupos con DCL. En penúltimo lugar, la centralidad intermedia toma valores más altos para sujetos sanos. Por el contrario, en los pacientes con DCL la centralidad intermedia se reduce, siendo aún menor en aquellos pacientes cuya evolución generará EA. Esto indica que el número de nodos puente decae conforme el proceso neurodegenerativo avanza. Finalmente, los valores de eficiencia local disminuyen en el caso de los controles y aumentan ligeramente para todos los grupos afectados con DCL. Este hecho representaría la idea de que las subredes formadas entre diferentes capas de la red múltiplex son más eficientes en el caso de pertenecer a sujetos con DCL, que en el caso de personas totalmente sanas. Por tanto, se puede concluir que los mecanismos de actividad funcional se vuelven más sencillos conforme el DCL progresa, al mismo tiempo que la plasticidad del cerebro intenta contrarrestar dicha neurodegeneración conforme a la hipótesis de compensación del DCL.

Mild cognitive impairment (MCI) refers to the clinical condition between normal aging and dementia due to Alzheimer's disease (AD). In this condition, people experience greater memory loss than would be expected for their age. Knowing the relationship between the organization of neural networks and their components is the key to understanding the disease and its subsequent diagnosis. The main objective of this Master Thesis is to characterize the progression of MCI through a multiplex approach. In this way, it is possible to detect changes in the functional architectures of brain activity. In this TFM, the algorithms used have been applied to electroencephalogram (EEG) signals from the Hospital Universitario Río Hortega database. This contains 114 signals recorded in resting and eyes closed conditions, and is composed of different groups: cognitively healthy controls and patients with MCI in various stages. For each EEG, the multiiplexnetwork corresponding to each subject was constructed. For this purpose, the adjacency matrices were calculated using the phase lag index (PLI) in six frequency bands: delta (1-4 Hz), theta (4-8 Hz), alpha (8-13 Hz), beta 1 (13-19 Hz), beta 2 (19-30 Hz) and gamma (30-70 Hz). Then, different parameters were calculated to characterize the network: the node degree, the overlapping degree, the multiplex participation coefficient, the mutual information, the clustering coefficient, the betweenness centrality and the local efficiency. Finally, the results were studied by means of the Kruskal-Wallis and Mann-Whitney statistical tests, in order to locate statistically significant differences between groups. The results for node degree suggest that, on the one hand, the number of connections for the same node depends on the level at which it is located; and, on the other hand, that hubs are more likely to be found in layers with lower frequency.. For the overlapping degree, the results reveal a considerable decrease in the case of subjects whose MCI evolved towards AD. This is probably stimulated by the decrease in the neuronal information’s transmission capacity, causing a decrease in functional loops. Thirdly, the multiplex participation coefficient shows that healthy subjects have nodes with a higher tendency to transmit much more homogeneously. In addition, distinctions are obtained in the correlation coefficients between the mutual participation coefficient and the overlapping degree.Positive correlations are observed in controls and negative correlations for patients with any type of MCI. This means that the hubs of healthy subjects behave as connectors between levels, whereas in the networks of people with MCI they tend to be shown as peripheral nodes.. The results of the mutual information matrices, although they should show evolutions of the networks towards simpler states, do not show significant results. As for the clustering coefficient, the results show a decrease in the values for the group of healthy subjects. This means that, counter-intuitively, the probability of triangles forming between nodes located in different layers of the network is higher for any of the MCI groups. Second to last, betweenness centrality takes higher values for healthy subjects. On the contrary, in patients with MCI the betweenness centrality is reduced, being even lower in those patients whose evolution will generate AD. This indicates that the number of bridging nodes declines as the neurodegenerative process progresses. Finally, local efficiency values decrease in the case of controls and increase slightly for all groups affected with MCI. This fact would represent the idea that the subnetworks formed between different layers of the multiplex network are more efficient in the case of belonging to subjects with MCI, than in the case of totally healthy individuals. Therefore, it can be concluded that the mechanisms of functional activity become simpler as MCI progresses, at the same time that brain plasticity attempts to counteract such neurodegeneration in accordance with the compensation hypothesis of MCI.