La reprogramación metabólica inducida por patrones moleculares de la pared fúngica regula la expresión de citoquinas

Abstract

Switch from OXPHOS to glycolysis is considered a characteristic of activated immune cells. However, some stimuli might enhance both routes concomitantly. The connection between the tricarboxylic acid cycle and cytokine expression was scrutinized in human monocyte-derived dendritic cells stimulated with the fungal surrogate zymosan. Nucleocytosolic citrate drove IL1B, IL10, and IL23A expression by yielding acetyl-CoA and oxaloacetate, the latter one supporting glycolysis and OXPHOS by maintaining cytosolic NAD+ and mitochondrial NADH levels through mitochondrial shuttles. Succinate dehydrogenase (SDH) showed a subunit-specific ability to modulate cytokine expression. SDHA activity supported cytokine expression through the control of 2-oxoglutarate/succinate ratio, while SDHC and SDHD underpinned cytokine expression through electron flux from complex II to complex III of the electron transport chain. These results show that fungal patterns support cytokine expression through glycolysis and OXPHOS supported by pyruvate, citrate, and succinate, along with the compartmentalized NAD(H) redox state maintained by mitochondrial shuttles.

Las células dendríticas (CDs) desarrollan funciones fundamentales para la defensa del individuo y la homeostasis tisular por su capacidad para responder a las modificaciones del microentorno, pero pueden producir respuestas nocivas si no se controlan adecuadamente. Sus funciones efectoras están íntimamente ligadas a cambios en el metabolismo celular. Las primeras investigaciones en lo que se denomina inmunometabolismo, desvelaron una reprogramación metabólica inducida por patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y patrones de daño intracelular (DAMPs) similar a la observada en células tumorales, donde se produce glucólisis anaeróbica incluso en presencia de oxígeno. Este fenómeno se conoce como metabolismo Warburg. Sin embargo, los estudios más recientes han mostrado que los PAMPs producen cambios metabólicos mucho más complejos, que dependen del tipo de estímulo y del tiempo. Las CDs estimuladas con el patrón fúngico denominado zymosan, aumentan la glucólisis y la fosforilación oxidativa (OXPHOS), en un proceso dependiente de glucosa y glutamina. En consonancia con estos cambios, la modulación farmacológica de la lanzadera mitocondrial malato-aspartato, que regenera el poder reductor del sistema NAD+/NADH nucleocitosólico, mantiene ambas vías energéticas e influye sobre el patrón transcripcional de las citoquinas IL-23 e IL-10. El mantenimiento de la OXPHOS a través de los flujos de los intermediarios metabólicos del ciclo de Krebs, regula la expresión de citoquinas inducida por los PAMPs. El flujo de piruvato a la mitocondria y su descarboxilación por el complejo de la piruvato deshidrogenasa (PDC) es necesario para la transcripción de las citoquinas IL-23 e IL-10, al permitir la acetilación de histonas en los promotores de los genes que codifican estas citoquinas. Este proceso depende del transporte de citrato desde la mitocondria al compartimento nucleocitosólico, lo que produce una discontinuidad en el ciclo de Krebs. Asimismo, la estimulación con zymosan reduce la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) y junto a la anaplerosis de glutamina eleva los niveles de succinato y modifica la razón α-cetoglutarato ( α-KG)/succinato. Tomados en conjunto, los resultados permiten asociar la regulación transcripcional de la expresión de citoquinas en respuesta al zymosan con los flujos de intermediarios metabólicos de la glucólisis, el ciclo de los TCA y la OXPHOS.