Minociclina y células mononucleadas derivadas de médula ósea para el tratamiento de degeneraciones hereditarias de la retina

Abstract

Las degeneraciones hereditarias de la retina representan la primera causa de ceguera irreversible en los países desarrollados, y actualmente no existe un tratamiento gold standard definido. Una de las terapias más prometedoras es el trasplante de células para aumentar la supervivencia y funcionalidad de las neuronas retinianas. Paralelamente, la administración de minociclina parece contribuir en la reducción de la activación y migración microglial, preservando la retina externa mediante sus propiedades antiinflamatorias y efectos antipapoptóticos. Hipótesis: la administración de minociclina y células mononucleadas derivadas de médula ósea (CMMO) puede tener un efecto neuroprotector en degeneraciones hereditarias de la retina. El objetivo de este trabajo es investigar los efectos de la administración sistémica de minociclina y el trasplante intravítreo de CMMO, por separado y en combinación, en un modelo animal de degeneración hereditaria de la retina. Treinta y dos ratas Royal College of Surgeons (RCS) se han dividido en tres grupos experimentales, según el tipo de tratamiento que se les ha administrado: (1) inyecciones intraperitoneales diarias de minociclina, (2) un único trasplante de CMMO o (3) la combinación de ambas. Además, se han incluido ratas RCS naive y una rata Piebald Viral Glaxo (PVG) como control sano. Cada grupo experimental se ha subdividido en dos tiempos de análisis, siendo procesado el día 35 o 51 post nacimiento (P35 o P51). Se ha realizado un análisis in vivo a través de una Tomografía de Coherencia Óptica espectral (OCT) para medir los espesores de la retina y un análisis ex vivo para estudiar la población y morfología de los fotorreceptores (FR), la población de las células gliales retinianas y las conexiones sinápticas de las capas externas de la retina. El análisis in vivo muestra una disminución progresiva significativa del espesor retiniano total y externo conforme avanza la degeneración, sin embargo, no hay una diferencia significativa de variación del espesor entre animales controles y experimentales. El análisis ex vivo muestra, en comparación a los animales controles degenerados: una preservación de la morfología y cantidad de FR en los ojos tratados con minociclina, CMMO o la combinación de ambos tratamientos, siendo este último significativamente mayor; una reducción del número de células microgliales en los ojos tratados con minociclina; una disminución de la expresión de GFAP en la macroglía en los ojos trasplantados con CMMO y un aumento de la expresión de Bassoon en las conexiones sinápticas de la capa plexiforme externa de la retina en los ojos tratados con minociclina, CMMO o la combinación de ambos tratamientos, siendo este último significativamente mayor. Como conclusión, la administración de minociclina y/o CMMO tiene un efecto neuroprotector en la degeneración hereditaria de la retina de la rata RCS, siendo este impacto mayor a corto plazo (P35) y perdiendo efectividad a largo término (P51). La combinación de ambos tratamientos tiene un efecto significativamente mayor que los dos por separado.