Regulación de la dinámica mitocondrial en células alfa pancreáticas mediada por insulin-degrading enzyme (IDE)”

Abstract

Las células alfa pancreáticas producen y secretan glucagón, una hormona que regula los niveles de glucosa en sangre. La hiperglucagonemia es una característica distintiva de la diabetes tipo 2, pero los mecanismos moleculares y celulares siguen siendo difíciles de alcanzar. Recientemente, identificamos un nuevo papel de la enzima degradante de insulina (IDE) en la secreción de glucagón. Los ciclos coordinados de fusión y fisión mitocondrial (también conocida como dinámica mitocondrial) regulan la morfología y función mitocondrial en respuesta a cambios en el medio celular. Curiosamente, existen dos isoformas de IDE: mitocondrial y citoplasmática, pero se desconoce su contribución individual a la regulación de la dinámica mitocondrial. Nuestra hipótesis es que el IDE regula la dinámica mitocondrial durante la secreción de glucagón en las células alfa. En las células alfa WT, en condiciones de represión de glucagón (glucosa 16 mM; HG) en comparación con la secreción de glucagón (glucosa 1 mM; LG), hubo un aumento en el número (~40%) y el nivel de fragmentación (~40% ) de las mitocondrias, mientras que las conexiones mitocondriales permanecieron sin cambios. Usando shRNA-IDE, disminuimos en (~ 50%) los niveles de expresión de IDE en células alfa (células shRNA-IDE-KD), lo que resultó en una pérdida completa de la secreción de glucagón en respuesta a LG. Hubo una reducción en el número (~42%) y en las conexiones entre las mitocondrias (~50%), mientras que el nivel de fragmentación se mantuvo sin cambios, en condiciones de represión de glucagón (HG) en comparación con la secreción de glucagón (LG). Finalmente, las células shRNA-IDE-KD en comparación con las células WT, exhibieron un menor número de mitocondrias (~55%) y conexiones mitocondriales (~42%) en condiciones de represión de glucagón (HG), lo que indica que IDE es necesario para la regulación de las células mitocondriales. dinámica en las células alfa. En conclusión, IDE es un nuevo regulador de la plasticidad mitocondrial en las respuestas adaptativas de las células alfa entre cambios en las fases secretora e inhibidora de la secreción de glucagón.