C-H Functionalization of Arenes Enabled by Cooperating Pyridone-Type Ligands: More Selective Transformations and a Dual Ligand System for Milder Reaction Conditions

Abstract

The main goal of this thesis is to develop more sustainable and environmentally friend reaction conditions for the C-C coupling reactions. The formation of new C-C bond is a versatile tool in the synthesis of interesting compounds such as drugs, pesticides, cosmetics and so on. Several efforts have been made during the last decades in order to use the raw materials as reagents, avoiding their prefunctionalization. The new strategies require a C–H activation step in their mechanism but this is not easy due to the low reactivity of the C–H bonds. To achieve those high energy demanding processes, cooperating ligands have been developed with the role of assisting during the C–H activation of the reactants. The work in this thesis is focused on the use of cooperating ligands in C–C coupling reactions with C–H activation. The use of the ligand 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona in the direct arylation of anilines allows to obtain the C-C coupling product in the aromatic ring without protecting the amino group, a commonly used strategy in the literature. The protection is necessary to avoid the amination product (C-N). In our approach, the protection and deprotection steps are not needed and achieving a more sustainable global process. The chemoselectivity is achieved due to the cooperating ligand that decrease the C-H activation energy of the aniline and disfavours the formation of the C-N coupling product. Moreover, the reaction is selective to the ortho coupling in primary anilines, and tolerates different electronic properties in the reagents. Milder conditions (30 ºC less) have been developed for the direct arylation of simple arenes by the use of a dual ligand system: the cooperating ligand 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona together with tricyclohexylphosphine. The reaction tolerates different electronic properties in the reagents. The experimental and computational mechanistic studies show a possible bimetallic mechanism where the system 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona/Pd cooperates in the C-H activation and the system PCy3/Pd is responsible of the oxidative addition and reductive elimination steps. The trasnmetallation step between two analogous species has been demonstrated experimentally. The cooperating ability of ligands with a similar scaffold to the ones that have demonstrated to be effective accelerating C-H functionalization reactions (2,2’-bipiridin-6(1H)-ona and mono protected amino acids). The new ligands are 6-hydroxypicolinic acid and amido-pyridine type ligands which synthesis is modular and their electronical and steric properties can be adapted to the requirements of the reaction. The ligand 6-hydroxypicolinic acid showed to be very effective in the C-H activation step by independent experiments. However, in the catalytic direct arylation of arenes did not give good results. The amido-pyridine ligands were less effective than the 6-hydroxypicolinic acid in the C-H activation step and almost no coupling product was observed when tested in the catalytic direct arylation of arenes or in other type of reactions with C-H activation of arenes. Results comparable to the reported ones were obtained only in the acetoxylation of alkyl-carboxylic acids. In conclusion, the ligand cooperation in the C–H activation is a necessary but not sufficient requirement for an efficient C–H functionalization. In any case, the proved ability of these ligands in the C–H activation step makes them suitable candidates to be considered when developing new catalytic C–H functionalization reactions.

El principal objetivo de esta tesis es mejorar las condiciones de reacción buscando alternativas más eficaces para las reacciones de acoplamiento C-C. La formación de nuevos enlaces C-C es una herramienta muy útil a la hora de sintetizar compuestos de alto valor añadido. Durante las últimas décadas se han ido desarrollando metodologías más sostenibles como puede ser el uso de hidrocarburos como materia prima. Estas nuevas reacciones requieren de una etapa de activación C-H en su mecanismo y esto no es fácil debido a la baja reactividad de los enlaces C-H. Para facilitar esta etapa se utilizan ligandos cooperativos. El trabajo recogido en esta tesis se centra en el uso de ligandos cooperativos en las reacciones de acoplamiento C-C con activación C-H. El uso del ligando 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona en la arilación directa de anilinas permite obtener el producto de acoplamiento C-C en el anillo aromático de la anilina sin la necesidad de proteger el grupo amino, una estrategia muy utilizada en la bibliografía. Esta protección suele ser necesaria para evitar la formación del producto de aminación C-N. De esta manera se evitan los pasos de proteger y desproteger el grupo amino consiguiendo un proceso global más sostenible. Esta quimioselectividad se consigue gracias a que el ligando cooperativo rebaja la energía de activación de la activación C-H de la anilina y desfavorece el acoplamiento del producto competitivo C-N. Además, la reacción es selectiva al producto de acoplamiento en orto para anilinas primarias, tolerando diferentes propiedades electrónicas en los reactivos. Se han conseguido desarrollar condiciones de reacción más suaves (30 ºC menos) para la arilación directa de arenos simples mediante el uso de un sistema dual de ligandos: el ligando cooperativo 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona en conjunto con triciclohexilfosfina. La reacción tolera grupos con diferentes propiedades electrónicas en los reactivos. Los estudios mecanísticos experimentales y computacionales llevan a proponer un mecanismo bimetálico donde el sistema 2,2’-bipiridin-6(1H)-ona/Pd asiste durante la activación C-H del areno y el sistema PCy3/Pd es responsable de las etapas de adición oxidante y eliminación reductora. La etapa de transmetalación entre ambas especies ha sido demostrada con experimentos independientes. Se ha estudiado la capacidad cooperativa de ligandos con estructura similar a los que ya han demostrado ser eficaces acelerando las reacciones de funcionalización C-H (2,2’-bipiridin-6(1H)-ona y aminoácidos monoprotegidos). Los nuevos ligandos son el ácido 6-hidroxipicolínico y ligandos de tipo amido-piridina cuya síntesis es modular permitiendo cambiar las propiedades electrónicas y estéreas según los requerimientos de la reacción. El ligando ácido 6-hidroxipicolínico demostró ser eficaz en la etapa de activación C-H mediante experimentos independientes y cálculos computacionales, sin embargo, no se obtuvieron buenos resultados en las reacciones catalíticas de arilación directa de arenos. Los ligandos amido-piridina también fueron eficaces en la activación C-H pero en menor medida que el anterior. De nuevo, no fueron capaces de acelerar las reacciones catalíticas de arilacion directa de arenos, ni otro tipo de reacciones con activación C-H de arenos que también se probaron. Únicamente se obtuvieron resultados comparables a los publicados en la reacción de acetoxilacion de ácidos alquil-carboxílicos. En conclusión, la cooperación del ligando en la activación C–H es una condición necesaria pero no suficiente para una funcionalización C–H eficaz, como lo demuestran los resultados obtenidos para los dos tipos de ligandos ensayados. Es un hecho que ambos son capaces de facilitar la activación C–H y pueden ser candidatos para ensayar otro tipo de reacciones catalíticas de funcionalización de hidrocarburos.