Analysis and correlation between brain signals and genetic data for the characterization of the Alzheimer's disease

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by disabling symptomatology that aggravates gradually along its progression in the form of dementia. This syndrome greatly affects cognitive capabilities that involve memory, behavior, and thinking. The more advanced states of dementia are accompanied by devastating deterioration in overall brain functions, even including language and movement. This brings the patients to a fully-dependent condition, making them unable to engage in basic cognitive faculties that allow daily-basis tasks. The increase in life expectancy has resulted in a higher prevalence of neurodegenerative diseases, such as AD, which has become a public health concern. For this reason, an understanding of the mechanisms that lead to AD is of paramount importance. Although the current state of the art associates AD with a compilation of biochemical and functional changes in the brain, the actual causes that originate AD are yet to be discerned.

In the present Doctoral Thesis, the electroencephalography (EEG) activity in AD has been characterized using different frameworks that incorporate genetic aspects. These perspectives are aimed at obtaining new insights into the relation between EEG alterations and neurodegeneration caused by AD. They include a multiscale entropy analysis to estimate EEG complexity; a bispectral analysis in order to quantify non-linear interactions between specific frequency components; a spectral analysis in carriers of risk and protective alleles of two genes implicated in cell debris clearance; and finally, a multiplex network analysis in carriers of risk and protective alleles in seven variants of the tau-encoding gene, a protein closely related with AD. These procedures were applied to the resting-state EEG acquired from participants previously categorized in five study groups describing the AD continuum, from healthy control subjects to severe AD patients.

The results obtained along the Doctoral Thesis revealed several insights that provide hints about the association between AD and alterations in brain electrical activity. First, it was confirmed that neurodegeneration caused by AD is associated with continuous deterioration in brain mechanisms that involve information processing. This can be suggested by the significant changes in EEG complexity and bispectral features as AD severity increases. And secondly, it has been demonstrated that brain electrical activation is sensitive to minimal genetic variations associated with AD biochemical biomarkers. In addition, these implications may be more notorious in different cognitive conditions depending on the affected neurophysiological mechanism. Based on the aforementioned findings, this work represents an advance in the understanding of AD at an essential level. Besides, it contributes to elucidating significant relationships between brain electrical activation and aspects, both biological and computational, that could inspire future work in the field of AD prevention.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una sintomatología incapacitante que se agrava progresivamente a lo largo de su progresión en forma de demencia. Este síndrome afecta en gran medida las capacidades cognitivas que involucran la memoria, el comportamiento y el pensamiento. Los estados más avanzados de demencia van acompañados de un deterioro devastador de las funciones cerebrales generales, incluido el lenguaje y el movimiento. Esto lleva a los pacientes a una condición de total dependencia, lo que los incapacita para llevar a cabo tareas cognitivas básicas necesarias en el día a día. El aumento de la esperanza de vida ha resultado en una mayor prevalencia de enfermedades neurodegenerativas, como la EA, lo que ha llevado a convertirse en un problema de salud pública. Por esta razón, es de suma importancia comprender los mecanismos que conducen a la EA. Aunque el estado actual del arte asocia la EA con un conjunto de cambios bioquímicos y funcionales en el cerebro, las causas reales que originan la EA aún están por discernir.

En la presente Tesis Doctoral se ha caracterizado la actividad electroencefalográfica (EEG) en la EA utilizando diferentes marcos que incorporan aspectos genéticos. Estas perspectivas tienen como objetivo obtener nuevos conocimientos sobre la relación entre las alteraciones del EEG y la neurodegeneración causada por la EA. Incluyen un análisis de entropía multiescala para estimar la complejidad del EEG; un análisis biespectral para cuantificar interacciones no lineales entre componentes de frecuencia específicos; un análisis espectral en portadores de alelos de riesgo y protectores de dos genes implicados en la eliminación de residuos celulares; y finalmente, un análisis de redes multiplex en portadores de alelos de riesgo y protectores en siete variantes del gen que codifica tau, una proteína estrechamente relacionada con la EA. Estos procedimientos se aplicaron al EEG en estado de reposo adquirido de participantes previamente categorizados en cinco grupos de estudio que describen el continuo de la EA, desde sujetos de control sanos hasta pacientes con EA grave.

Los hallazgos obtenidos a lo largo de la Tesis Doctoral aportan pistas sobre la asociación entre la EA y las alteraciones en la actividad eléctrica cerebral. En primer lugar, se confirmó que la neurodegeneración causada por la EA se asocia con un deterioro continuo de los mecanismos cerebrales que afectan el procesamiento de la información. Esto puede ser sugerido por los cambios significativos en la complejidad del EEG y las características biespectrales a medida que aumenta la gravedad de la EA. Y en segundo lugar, se ha demostrado que la activación eléctrica cerebral es sensible a variaciones genéticas mínimas asociadas con los biomarcadores bioquímicos de la EA. Además, estas implicaciones pueden ser más notorias en diferentes condiciones cognitivas dependiendo del mecanismo neurofisiológico afectado. En base a los resultados obtenidos, este trabajo representa un avance en la comprensión de la EA a un nivel esencial. Además, contribuye a dilucidar relaciones significativas entre la activación eléctrica cerebral y aspectos tanto biológicos como computacionales que podrían inspirar futuros trabajos en el campo de la prevención de la EA.