Combinación de información biológica para la estratificación de la gravedad y predicción del pronóstico en la infección

Abstract

INTRODUCTION Severe infectious diseases, such as sepsis and COVID-19, represent a significant threat to public health due to their high mortality rates and clinical complexity. The host response in these infections is characterized by heterogeneity and complexity, making early diagnosis, severity stratification, and effective patient management in clinical settings challenging. The pathophysiological processes of both conditions exhibit significant similarities, as the exaggerated and uncontrolled immune response to the infectious stimulus leads to organ damage and contributes to the high mortality associated with these pathologies. Timely diagnosis—since these conditions are time-sensitive—as well as severity stratification and the identification of patients at risk of poor outcomes, are therefore crucial. In this context, biomarkers have been proposed for many years as promising tools to address these challenges. Biomarkers provide an opportunity to better understand the underlying pathophysiological processes and support patient management. Furthermore, combining several biomarkers from different origins—whether reflecting the host response to the infection or the pathogen itself—can enhance the predictive and prognostic value compared to individual biomarkers.

OBJECTIVE The primary objective of this thesis was to evaluate the utility of specific plasma biomarker combinations to improve early diagnosis, severity prediction, and risk stratification in patients with sepsis and COVID-19.

MATERIALS AND METHODS To achieve this, two main studies were carried out. In the sepsis study, twenty plasma biomarkers involved in biological functions disrupted during infection were evaluated using the SimplePlex ELLA platform in surgical patients with and without infection. The main findings were further validated in a second cohort. In the COVID-19 study, the prognostic value of N antigenemia and anti-S1 antibodies, both individually and in combination, was assessed in patients with SARS-CoV-2 infection treated in emergency services. Their levels were analyzed to predict hospitalization and adverse outcomes.

RESULTS In the sepsis study, only eight of the studied biomarkers demonstrated sufficient capacity to differentiate between infected and non-infected patients. Among these, a combination of four biomarkers involved in innate immunity and endothelial dysfunction, called Dys-4, showed a strong association with the degree of organ failure in infected patients, as measured by the SOFA scale. Additionally, this combination exhibited a stronger correlation with organ failure severity than individual biomarkers, including procalcitonin and C-reactive protein, underscoring its potential for clinical application. Dys-4 showed consistent results in the validation cohort. In the COVID-19 study, the combination of N antigenemia and low levels of anti-S1 antibodies allowed the accurate identification of COVID-19 patients who presented the highest risk of hospitalization and severe outcomes.

CONCLUSION The findings of this thesis underscore the clinical potential of biomarker combinations to improve diagnosis, severity stratification, and prognosis in patients with sepsis and COVID-19. Integrating these biomarkers into clinical predictive models could revolutionize the management of severe and emerging infections, advancing personalized precision medicine. Future research should focus on validating these findings in larger cohorts and exploring the incorporation of additional biomarkers from diverse origins to further enhance clinical care.

INTRODUCCIÓN Las enfermedades infecciosas graves como la sepsis y la COVID-19, representan una amenaza para la salud pública por su alta mortalidad y complejidad clínica. La respuesta del huésped en estas infecciones se caracteriza por su heterogeneidad y complejidad, lo que dificulta el diagnóstico temprano, la estratificación de la gravedad y el manejo de estos pacientes en los entornos clínico. Los procesos fisiopatológicos de ambos procesos pueden mostrar bastantes homologías, ya que es la respuesta exacerbada y descontrolada, tras el estímulo de la infección lo que condiciona el daño orgánico y la alta mortalidad asociada a ambas patologías. Por ello es importante tanto el diagnóstico, debido a que son patologías tiempo dependientes, como la estratificación de la gravedad y la identificación de aquellos pacientes que van a presentar una peor evolución. Y en este sentido desde hace bastantes años se ha postulado a los biomarcadores como herramientas prometedoras para este cometido. Estos ofrecen una oportunidad para comprender mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes, así como la ayuda en el manejo del paciente. Además, la combinación de varios de estos biomarcadores de diferente procedencia, de la respuesta del huésped a la infección o del propio patógeno, pueden mejorar el valor predictivo y pronóstico de los biomarcadores individuales.

OBJETIVO Por ello, el objetivo principal de esta tesis fue evaluar la utilidad de combinaciones específicas de biomarcadores plasmáticos para mejorar el diagnóstico temprano, la predicción de gravedad y la estratificación del riesgo en pacientes con sepsis y COVID-19.

MATERIAL Y MÉTODOS Para llevarlo a cabo, se realizaron dos estudios principales. En un primer estudio se evaluaron 20 biomarcadores plasmáticos involucrados en las funciones biológicas alteradas en el organismo durante una infección mediante la plataforma SimplePlex ELLA en pacientes quirúrgicos con y sin infección. Además, los resultados principales se validaron en una segunda cohorte. En un segundo estudio se investigó el valor pronóstico de la antigenemia N y anticuerpos anti-S1, de forma individual y en combinación, en pacientes atendidos en servicios de Urgencias con infección por SARS-CoV-2. Se analizaron sus niveles para predecir hospitalización y desenlaces adversos.

RESULTADOS En el estudio de sepsis, como resultado obtuvimos que únicamente ocho de los biomarcadores estudiados tenían la capacidad suficiente para realizar un diagnóstico diferencial de la infección. De estos, la combinación de cuatro biomarcadores involucrados en la inmunidad innata y en la disfunción endotelial, denominada Dys-4, demostró una robusta asociación con el grado de fallo de órgano en estos pacientes infectados, medido por la escala SOFA. Además, esta combinación mostró una mayor asociación con la magnitud de este fallo que los biomarcadores individuales, incluyendo a la procalcitonina y proteína C reactiva, mostrando potencial de aplicación a la práctica clínica. Dys-4 mostró resultados similares en la cohorte de validación. En el estudio de COVID-19, la combinación de antigenemia N y bajos niveles de anticuerpos anti-S1 permitió identificar con precisión a los pacientes con COVID-19 que presentaban el mayor riesgo de ingreso hospitalario y de desenlaces graves.

CONCLUSIÓN Los resultados obtenidos en esta tesis destacan el potencial clínico de la combinación de biomarcadores para mejorar el diagnóstico, la estratificación de la gravedad y el pronóstico de pacientes con sepsis y COVID-19. La integración de estos biomarcadores en modelos predictivos clínicos podría transformar el manejo de las infecciones graves y emergentes, acercando la medicina personalizada de precisión. Futuras investigaciones deberían centrarse en validar estos hallazgos en cohortes más amplias y explorar la incorporación de otros biomarcadores de diferente procedencia para mejorar aún más la atención clínica.