Human Intestinal immune and microbial signatures in Inflammatory Bowel Disease: A multidisciplinary approach to disease mechanisms

Abstract

This thesis was aimed to deepen our understanding of the key factors underlying IBD, focusing primarily on the study of two main factors underlying IBD: immunome and microbiota. Regarding the immunome, I focused on APCs, as they are crucial regulators of intestinal homeostasis. In particular, cDCs play a pivotal role in shaping the type of response elicited against antigens (tolerogenic against commensals and inflammatory against pathogens, in health conditions), which led us to hypothesize that they may also be therapeutic targets of some drugs (specifically tofacitinib), used in IBD treatment (UC in this case). Furthermore, given the importance of the gut microbiota in maintaining intestinal homeostasis and its involvement in IBD pathogenesis, this thesis also aimed to characterize the faecal and intestinal mucosal-associated microbiome in human samples, with the final goal of identifying bacterial and fungal patterns and potential faecal biomarkers.

Esta tesis tiene como objetivo profundizar en nuestra comprensión de los factores clave que subyacen a la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), centrándose principalmente en el estudio de dos componentes fundamentales: el inmunoma y la microbiota. En cuanto al inmunoma, nos centramos en las células presentadoras de antígenos (APCs), ya que son reguladoras cruciales de la homeostasis intestinal. En particular, las células dendríticas convencionales (cDCs) desempeñan un papel fundamental en la determinación del tipo de respuesta que se genera frente a los antígenos (tolerogénica frente a los comensales e inflamatoria frente a los patógenos, en condiciones de salud), lo que nos llevó a plantear la hipótesis de que también podrían ser dianas terapéuticas de algunos fármacos (específicamente tofacitinib), utilizados en el tratamiento de la EII (en este caso, la colitis ulcerosa). Además, dada la importancia de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la homeostasis y su implicación en la patogénesis de la EII, esta tesis también se caracterizó la microbiota fecal y la asociada a la mucosa intestinal en muestras humanas, con el objetivo final de identificar patrones bacterianos y fúngicos, así como posibles biomarcadores fecales.