Cicloadiciones de alto orden enantioselectivas entre α-alquil alenos y azaheptafulvenos catalizadas por fosfinas derivadas de α-aminoácidos

Abstract

La organocatálisis es una nueva herramienta de síntesis que fue galardonada con el Premio Nobel de Química en 2021 que implica el empleo de moléculas orgánicas como catalizadores, de manera equivalente a los procesos biológicos. Uno de sus beneficios es la capacidad de realizar síntesis asimétricas para obtener sustancias enantiopuras, lo cual es interesante en la industria farmacéutica. Los aminoácidos pueden ser utilizados como “building blocks” para proporcionar la información quiral a los catalizadores, que puede ser transferida a los productos finales. Nuestro objetivo es desarrollar aminofosfinas derivadas de aminoácidos quirales como catalizadores para optimizar una cicloadición de orden superior enantioselectiva. Las fosfinas se han utilizado previamente en una cicloadición de orden superior [8+2] de forma eficiente para la síntesis de cicloheptapirroles y cicloheptapiperidinas con alto rendimiento y enantioselectividad, utilizando amidas y ésteres alénicos respectivamente. En este trabajo se expondrán los resultados obtenidos para una cicloadición de orden superior con azaheptafulvenos y alenos α-alquil-sustituidos con un grupo extractor de carga. De entre todos los alenos deficientes en electrones estudiados, las amidas alénicas proporcionaron las cicloheptaazepinas selectivamente. Por esta razón, se eligió una amida alénica α-metil-sustituida como modelo para optimizar la síntesis enantioselectiva de cicloheptaazepinas, utilizando aminofosfinas derivadas de aminoácidos quirales como catalizadores. Luego, se expandió esta metodología a otros azaheptafulvenos

Organocatalysis is a new tool for molecular construction which was awarded the Nobel Prize in Chemistry 2021 and involves employing organic molecules to catalyze the synthesis of other compounds, in an equivalent way to biological processes. One of its notable benefits is the ability to perform the asymmetric synthesis of target molecules to obtain enantiopure substances, which is interesting in a medicinal chemistry context. Amino acids can be used as building blocks to provide the chiral information to our catalysts, which will be transferred to our final products. We aim to develop chiral amino acid derived amidophosphines as catalysts to optimize an enantioselective higher-order cycloaddition. Phosphines have been used to promote an efficient higher-order [8+2] cycloaddition for the synthesis of cycloheptapyrroles and cycloheptapiperidines with high yield and enantioselectivity using allenic amides and esters respectively.In this work, we will report our results for a higherorder cycloaddition with azaheptafulvenes and α-alkyl-substituted allenes with an electron withdrawing group. In this work, we observed that allenic amides provided the cycloheptaazepines selectively. For this reason, we chose an α-methyl-substituted allenic amide as a model to optimize the enantioselective synthesis of ciloheptaazepine by using chiral amino acid derived aminophosphines as catalysts. Then we expanded this methodology to and other azaheptafulvenes