Towards Long-Timescale Molecular Dynamics of Cytoplasmic Subdomains: Modeling Crowding, Polydispersity, and Pairwise Interactions

Abstract

The cell cytoplasm is a crowded environment that is host to a variety of macromolecules. The motions of these molecules deviate from simple Brownian statistics, yet the physical origin of the heavy-tailed, non-Gaussian step-length distributions reported in the live-cell experiments remains unclear. This work presents a fully automated, colloidal molecular dynamics framework in LAMMPS to assert whether size polydispersity by itself can cause such heterogeneity. Proteins and complexes are represented as rigid, colloidal spheres (log-normal distributed radii from 2 to 40 nm) and are packed at 25-45% volume fractions and evolved for up to 0.5 ms with Langevin dynamics. A Python code is developed that fully automates the process of creating a simulation setup, from generating overlap-free initial configurations, to calculating all N(N + 1)/2 cutoff distances (where N is the number of different radii present in the simulation) for the colloid pair coefficients. Strong-scaling benchmark and efficient neighbor list parameters optimization resulted in reaching a performance of ≈ 420 µs of simulation time per one day of real time. When the colloid potential Hamaker constant is set to 10−5 eV the colloids behave as hard spheres: diffusion coefficients follow the inverse-radius Stokes-Einstein trend and retain Brownian motion statistics across all crowding levels. Raising A above 0.1 eV introduces short-range attraction that leaves small particles almost unchanged but doubles the long-time diffusivity of the largest particles and, crucially, produces the exponential tails in the log-probability of the step-lengths - mirroring the experimental results. Thus, polydispersity and steric crowding alone insufficient. Weak inter-colloidal attractions are likely essential for the observed cytoplasmic heterogeneity

El citoplasma celular es un entorno congestionado que alberga una amplia variedad de macromoléculas. Los movimientos de estas moléculas se apartan de las estadísticas brownianas simples; sin embargo, el origen físico de las distribuciones de longitudes de paso con colas pesadas y no gaussianas observadas en los experimentos in vivo permanece sin esclarecerse. Este trabajo presenta un marco de dinámica molecular coloidal totalmente automatizado en LAMMPS para determinar si la mera polidispersidad de tamaños puede generar tal heterogeneidad. Las proteínas y los complejos se representan como esferas coloidales rígidas (radios distribuidos log–normalmente de 2 a 40 nm), se empaquetan a fracciones de volumen del 25–45 % y se hacen evolucionar durante hasta 0.5 ms mediante dinámica de Langevin. Se desarrolló un código en Python que automatiza completamente la creación de la configuración de simulación, desde la generación de configuraciones iniciales sin solapamientos hasta el cálculo de las N(N +1)/2 distancias de corte (donde N es el número de radios distintos presentes) para los coeficientes de pares coloidales. Las pruebas de escalado fuerte y la optimización eficiente de los parámetros de las listas de vecinos permitieron alcanzar un rendimiento de ≈ 420 µs de tiempo de simulación por día de tiempo real. Cuando la constante de Hamaker del potencial coloidal se fija en 10−5 eV, los coloides se comportan como esferas duras: los coeficientes de difusión siguen la tendencia de Stokes–Einstein inversa al radio y mantienen estadísticas brownianas en todos los niveles de hacinamiento. Elevar A por encima de 0.1 eV introduce una atracción de corto alcance que apenas afecta a las partículas pequeñas, pero duplica la difusividad a largo plazo de las partículas más grandes y, de forma crucial, produce colas exponenciales en el logaritmo de la probabilidad de las longitudes de paso, reproduciendo los resultados experimentales. Por lo tanto, la polidispersidad y el hacinamiento estérico por sí solos son insuficientes: las débiles atracciones intercoloidales son probablemente esenciales para la heterogeneidad observada en el citoplasma