Cicloadición [10+1] diastereo- y enantioselectiva de heptafulvenos derivados del ácido barbitúrico y tiobarbitúrico con iluros de azufre estabilizados

Abstract

La reacción entre heptafulvenos derivados del ácido barbitúrico o tiobarbitúrico e iluros de azufre estabilizados, generados in situ a partir de las correspondientes sales de sulfonio, permite obtener productos de cicloadición tipo [10+1] con rendimientos entre moderados y buenos, y una diastereoselectividad también moderada. Las condiciones óptimas de reacción incluyen el uso de 1,1 equivalentes de la sal de sulfonio, carbonato de cesio (Cs₂CO₃) como base y tetrahidrofurano (THF) como disolvente. El diastereoisómero mayoritario (7aa) puede epimerizarse al isómero más estable (epi-7aa) mediante tratamiento con K2CO3 en acetonitrilo a 40 °C. Asimismo, se ha desarrollado una versión enantioselectiva utilizando (2R,5R)-2,5- dimetiltiolano como organocatalizador, obteniéndose el aducto epi-7 como diastereoisómero principal, con rendimientos bajos pero elevadas relaciones enantioméricas (hasta er 98:2). Los cálculos teóricos (DFT) respaldan la viabilidad de la transformación, mostrando una baja barrera energética (4.56 kcal/mol).

The reaction between heptafulvenes derived from barbituric or thiobarbituric acid and stabilized sulfur ylides, generated in situ from the corresponding sulfonium salts, affords [10+1] cycloaddition products with moderate to good yields and moderate diastereoselectivity. Optimal reaction conditions involve the use of 1.1 equivalents of the sulfonium salt, cesium carbonate (Cs2CO3) as base, and tetrahydrofuran (THF) as solvent. The major diastereoisomer (7aa) can be epimerized to the more stable isomer (epi-7aa) by treatment with K2CO3 in acetonitrile at 40 °C. An enantioselective version of the reaction has also been developed using (2R,5R)-2,5-dimethyldithiolane as an organocatalyst, yielding the epi-7 adduct as the major diastereoisomer, with low yields but high enantiomeric ratios (up to er 98:2). DFT calculations confirmed the feasibility of the transformation, showing a low activation energy (4.56 kcal/mol).