Conceptos actuales sobre la heterogeneidad genética y clínica en las retinopatías por mutaciones en el gen ABCA4: revisión bibliográfica

Abstract

Las retinopatías por mutaciones en el gen ABCA4 (ABCA4-R), cuyo fenotipo típico es la denominada clásicamente enfermedad de Stargardt (STGD1), son la causa más frecuente de pérdida de visión central en niños y adultos jóvenes1-3. En su diagnóstico diferencial se incluyen fenocopias y un amplio grupo de distrofias hereditarias de retina (DHR) con fenotipos similares, tanto recesivas (WDR19, CHD3, CERKL, IMPG1, RDH12) como dominantes (PRPH2, CRX, ELOVL4, BEST1), que pueden inducir a error incluso en manos expertas4,5. Por tanto, la descripción clínica por sí sola no permite establecer un diagnóstico definitivo, y resulta indispensable apoyarse en el análisis genético molecular. Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura científica utilizando las bases de datos PubMed (MEDLINE), Web of Science, Scopus y Google Scholar con el objetivo de identificar artículos que abordaran la variabilidad genética y clínica de las ABCA4-R, estableciendo un límite temporal a los últimos 10 años, tras lo que se hizo búsqueda de referencias cruzadas. Los artículos se seleccionaron siguiendo criterios metodológicos rigurosos, utilizando el método PRISMA. Después, fueron evaluados mediante lectura crítica basada en las pautas CASPe. Los fenotipos más característicos son la enfermedad de Stargardt y el Fundus Flavimaculatus, (STGD1, ORPHA:827) aunque algunos pacientes pueden desarrollar una Distrofia de Conos Bastones (ORPHA:1872)6. Las ABCA4-R presentan una notable heterogeneidad genética y fenotípica, con más de 2.800 variantes descritas1,3. La adaptación específica de los criterios ACMG/AMP al gen ABCA4, junto con la expansión de bases de datos internacionales y cohortes poblacionales amplias, ha mejorado la clasificación de variantes. Más del 50% son variantes tipo missense, muchas de las cuales se clasifican como de significado incierto (VUS)1. Son frecuentes las variantes intrónicas profundas, que se no detectan en los paneles de genes estudiados con secuenciación masiva. Hasta un 2,3% de las variantes inicialmente clasificadas como bialélicas podrían no ser patogénicas, y por lo tanto no serían casos de ABCA4R. Como conclusión, el diagnóstico molecular es fundamental para confirmar la sospecha clínica, optimizar el asesoramiento genético, evitar tratamientos innecesarios y permitir el acceso a ensayos clínicos. El diagnóstico integrado con criterios clínicos, moleculares y bioinformáticos junto con la actualización constante de la clasificación de variantes, permitirá una mejor estratificación de los pacientes y aplicar medicina personalizada.